Велкейд

Состав

1 флакон Велкейд содержит: бортезомиб (PS-341) 3.5 мг. Вспомогательные вещества: маннитол, азот.

Фармакологические свойства

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т. к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м2, а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м2 увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T1/2 в фазе выведения и AUC0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины Сmax и T1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC0-24 - с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм и выведение

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Показания

множественная миелома;

мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Способ применения и дозировка

Велкейд вводят в/в струйно в течение 3-5 сек. Рекомендуемая начальная доза Велкейда составляет 1.3 мг/м2 площади поверхности тела 2нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 - 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз Велкейда должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3 и 5 циклов лечения.

В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения.

При достижении частичного ответа рекомендуется продолжение терапии Велкейдом, но не более 8 циклов.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения Велкейда

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением невропатии, лечение Велкейдом следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Велкейдом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1.3 мг/м2 снижают до 1 мг/м2; дозу 1 мг/м2 снижают до 0.7 мг/м2). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены Велкейда, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением Велкейда невропатической боли и/или периферической невропатии дозу препарата изменяют в соответствии с нижеприведенной таблицей. У больных с тяжелой невропатией в анамнезе Велкейд можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной Велкейдом невропатической боли и/или периферической сенсорной невропатии

Для пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.
Пациентам с нарушениями функции почек, особенно при КК<20 мл/мин, требуется тщательное наблюдение; в таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью; в таких случаях следует также рассмотреть возможность снижения дозы. При тяжелых нарушениях функции печени возможно изменение процесса выведения бортезомиба и повышение вероятности лекарственного взаимодействия.
Правила приготовления и введения раствора
Препарат разводят 0.9% раствором натрия хлорида (3.5 мл) до концентрации 1 мг/1 мл, строго соблюдая правила асептики (препарат не содержит консервантов). Длительность растворения препарата не превышает 2 мин.
Полученный раствор непосредственно после приготовления вводят путем в/в болюсной инъекции в течение 3-5 сек через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций.
Препарат нельзя смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами.
Перед введением раствор должен быть визуально проверен на отсутствие механических включений и изменение цвета. Раствор бортезомиба должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.
Максимальный срок хранения приготовленного раствора - 8 ч. Каждый флакон предназначен для однократного применения у одного больного.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: >10% - тромбоцитопения, анемия, нейтропения; 0.1-1% - фебрильная нейтропения.

Со стороны пищеварительной системы: >10% - тошнота, рвота, диарея, запор; 1-10% - снижение аппетита, боль в животе, непроходимость кишечника, паралитический илеус, ишемический колит, острый панкреатит, гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: 1-10% - ортостатическая гипотония, снижение АД; 0.1-1% - застойная сердечная недостаточность, полная AV-блокада, тампонада сердца.

Со стороны дыхательной системы: 1-10% - одышка, кашель.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: >10% - периферическая невропатия, головная боль, головокружение; 1-10% - парестезия, гипестезия, кратковременная потеря сознания; 0.1-1% - энцефалопатия, судороги, нарушение функций вегетативной нервной системы.

Со стороны органов чувств: >10% - извращение вкуса; 1-10% - снижение четкости зрения; 0.01-0.1% - двусторонняя глухота.

Со стороны обмена веществ: 1-10% - обезвоживание, снижение содержания натрия в сыворотке крови.

Дерматологические реакции: 1-10% - кожный зуд.

Прочие:>10% - миалгия, слабость, повышение температуры тела, повышенная утомляемость; 1-10% - инфекции, вызванные Herpes zoster, синдром лизиса опухоли, озноб, артралгия.

Противопоказания

Противопоказаниями к применению препарата Велкейд являются: беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский возраст (отсутствие опыта применения); повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Беременность

Препарат Велкейд противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

Несмотря на то, что данные по взаимодействию бортезомиба с лекарственными средствами отсутствуют, пациентам требуется тщательное наблюдение при применении Велкейда в комбинации с активными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, ритонавиром) и CYP2C19 (флуоксетином) или индукторами CYP3A4 (рифапицином).

Следует с осторожностью назначать Велкейд одновременно с субстратами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19.

Передозировка

Симптомы: резкое падение АД (описан один случай).

Лечение: в случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики и проводить активную коррекцию артериальной гипотензии путем введения инфузионных растворов и проведения соответствующей неотложной терапии. Специфический антидот к Велкейду не известен.

Лекарственное взаимодействие

В исследованиях in vitro бортезомиб проявлял свойства слабого ингибитора изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYPЗА4. Исходя из незначительного вклада CYP2D6 в метаболизм бортезомиба (7%), у людей с низкой активностью этого фермента не ожидается изменения общего распределения препарата.

Исследование лекарственного взаимодействия с активным ингибитором изофермента CYP3A4 кетоконазолом показало увеличение средних значений AUC бортезомиба в среднем на 35%. Поэтому следует тщательно наблюдать за больными, получающими одновременно бортезомиб и активный ингибитор изофермента CYP3A4 (кетоконазол, ритонавир).

В исследовании лекарственного взаимодействия с активным ингибитором CYP2C19 омепразолом, не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование влияния лекарственного взаимодействия с рифампицином - сильным индуктором изофермента CYP3A4 - на фармакокинетику препарата Велкейд показало снижение средних значений AUC для бортезомиба в среднем на 45%. Поэтому не рекомендуется применять Велкейд вместе с сильными индукторами CYP3A4, т.к. эффективность терапии может быть снижена. К индукторам CYP3A4 относятся рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и зверобой продырявленный. В том же исследовании оценивали эффект дексаметазона - более слабого индуктора CYP3A4. Исходя из результатов исследования не выявлено существенного изменения фармакокинетики бортезомиба.

Исследование лекарственного взаимодействия с комбинацией мелфалан-преднизон показало увеличение средних значений AUC бортезомиба на 17%. Это изменение считается клинически не значимым.

У больных сахарным диабетом, получавших пероральные гипогликемические препараты, зарегистрированы случаи гипогликемии и гипергликемии.

При применении бортезомиба в сочетании с препаратами, которые могут ассоциироваться с периферической невропатией (такие как амиодарон, противовирусные средства, изониазид, нитрофурантоин или статины) и препаратами, снижающими АД, следует соблюдать осторожность.

Условия хранения

Препарат Велкейд следует хранить в недоступном для детей месте, в оригинальной упаковке для защиты от действия света, при температуре не выше 30°С. Срок годности - 2 года.

После растворения Велкейд можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Форма выпуска

Велкейд - лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в введения 3.5 мг: фл. 1.

Срок годности

Срок годности - 3 года.

После растворения препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в помещении с нормальной освещенностью в оригинальном флаконе или в шприце не более 8 ч.

Условия отпуска в аптеках

По рецепту.