Сарклиза

Состав

В 1 мл:

Действующее вещество: изатуксимаб - 20 мг;

Вспомогательные вещества: L-гистидин - 1.46 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 2.22 мг, сахароза - 100 мг, полисорбат 80 - 0.2 мг, вода д/и - до 1 мл.

Фармакологическая группа

Противоопухолевое средство.

Фармакологические свойства

Противоопухолевое средство. Представляет собой моноклональное антитело класса IgG1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток экспрессирующих белок CD38. CD38 - трансмембранный гликопротеин, обладающий

эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях и широко экспрессируется клетками множественной миеломы.

Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих: антитело-зависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путем индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма.

В периферической крови человека мононуклеарные клетки и NK-клетки в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Было показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствии CD38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные Т-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми.

Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию. Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы.

Фармакокинетика

Изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику с мишень-опосредованным распределением за счет связывания с рецептором CD38. Экспозиция изатуксимаба в плазме крови (AUC) увеличивается пропорционально дозе от 1 до 20 мг/кг через каждые 2 недели, при этом отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается в диапазоне от 5 до 20 мг/кг каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели. После введения изатуксимаба в дозе 10 мг/кг каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели, среднее время достижения равновесного состояния составляло 8 недель с кумуляцией в 3.1 раза. Среднее значение Cmax и AUC в плазме в равновесном состоянии составило - 351 мкг/мл и 72.6 мкг×ч/мл соответственно. Расчетный Vd изатуксимаба составляет 8.75 л. Ожидается, что изатуксимаб, как большой белок метаболизируется в результате ненасыщаемого процесса протеолитического катаболизма. Выводится двумя параллельными путями, при этом нелинейный, мишень-опосредованный путь преобладает при низких концентрациях, а неспецифический линейный путь - при более высоких концентрациях. В диапазоне плазменных терапевтических концентраций линейный путь является доминирующим и со временем снижается на 50% от значения в равновесном состоянии. Это связано с конечным T1/2 изатуксимаба, который составляет 28 дней.

Показания

Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили, как минимум, два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к изатуксимабу, беременность, период грудного вскармливания.

Способ применения и дозировка

Препарат Сарклиза должен вводиться медицинским персоналом в помещениях, оснащенных средствами для проведения реанимации.

Премедикация

Для снижения риска и тяжести инфузионных реакций перед введением препарата Сарклиза необходимо использовать премедикацию следующими препаратами:

дексаметазон 40 мг внутрь или внутривенно [в/в] (или 20 мг перорально или в/в для пациентов ≥75 лет): при приеме в комбинации с изатуксимабом и помалидомидом.

Дексаметазон 20 мг (внутривенно в дни инфузий изатуксимаба и/или карфилзомиба, и перорально в другие дни): при приеме в комбинации с изатуксимабом и карфилзомибом.

парацетамол в дозе 650-1000 мг внутрь (или эквивалент).

дифенгидрамин в дозе 25-50 мг в/в или внутрь (или эквивалент (например, Цетиризин, прометазин, дексхлорфенирамин)). В/в введение предпочтительно как минимум для первых 4 инфузий.

Вышеуказанная рекомендуемая доза дексаметазона (перорально или в/в) соответствует общей дозе, которую следует вводить только 1 раз перед инфузией, как часть премедикации или основной терапии до введения изатуксимаба и помалидомида, а также до введения изатуксимаба и карфилзомиба.

Рекомендуемые препараты для премедикации следует вводить за 15-60 минут до начала инфузии препарата Сарклиза. Пациентам, у которых инфузионные реакции не развиваются в первые 4 введения препарата Сарклиза, можно пересмотреть необходимость в последующей премедикации.

Дозы и схема введения

Рекомендуемая доза препарата Сарклиза составляет 10 мг/кг массы тела, которую вводят в виде в/в инфузии в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном (Isa-Pd) или в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном (Isa-Kd), согласно схеме, приведенной в Таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемая схема введения препарата Сарклиза® в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном или в комбинации с карфилзомибом и дексаметазоном

Каждый цикл терапии составляет 28 дней. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Для других лекарственных препаратов, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

График введения препарата должен тщательно соблюдаться. В случае, если запланированная доза препарата Сарклиза пропущена, необходимо ввести дозу как можно скорее и соответствующим образом скорректировать график лечения, поддерживая интервал между введениями.

Способ введения

Препарат Сарклиза вводится в/в в виде инфузии.

Скорость инфузии

После разведения, инфузионный раствор следует вводить в/в инфузионно со скоростью инфузии, указанной в таблице 2 ниже. Постепенное повышение скорости инфузии следует рассматривать только при отсутствии инфузионных реакций.

Таблица 2. Скорость инфузии препарата Сарклиза

Может потребоваться коррекция режима введения препарата в случае развития у пациента следующих нежелательных реакций:

Инфузионные реакции

В случае развития инфузионных реакций 2-й, умеренной степени тяжести, следует немедленно приостановить инфузию препарата Сарклиза и провести надлежащую симптоматическую терапию. После улучшения состояния до легкой степени тяжести (степень ≤1) инфузия препарата Сарклиза может быть возобновлена со снижением скорости инфузии в 2 раза от первоначальной, при тщательном наблюдении и симптоматической терапии при необходимости. Если в течение 30 минут после возобновления инфузии симптомы не повторяются, скорость инфузии может быть увеличена до первоначальной, а затем постепенно увеличена, как указано в таблице 2 (см. выше).

Если после остановки инфузии препарата Сарклиза не удается быстро купировать симптомы или состояние не улучшается до степени ≤1, тяжесть симптомов сохраняется или ухудшается, несмотря на проведение соответствующей терапии, или симптомы требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, лечение препаратом Сарклиза должно быть окончательно прекращено; при необходимости следует провести дополнительную поддерживающую терапию (см. раздел «Особые указания»).

Нейтропения

В случае развития нейтропении 4 степени введение препарата Сарклиза следует отложить до тех пор, пока число нейтрофилов не возрастет, как минимум, до 1,0 х 109/л. Следует применять колониестимулирующие факторы (например, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор - Г-КСФ) в соответствии с локальными руководствами (см. раздел «Особые указания»). Для информации по другим лекарственным препаратам, которые вводятся наряду с препаратом Сарклиза, необходимо обращаться к соответствующей инструкции по медицинскому применению.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата Сарклиза® у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа и клинической безопасности у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени коррекции дозы препарата не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Основываясь на результатах популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью данные по применению препарата ограничены, однако нет никаких доказательств того, что этим пациентам требуется коррекция дозы, (см. раздел «Фармакокинетика»).

Подготовка и проведение инфузии

Приготовление инфузионного раствора должно проводиться в асептических условиях.

На основании массы тела пациента (измеряемой перед каждым циклом для соответствующей коррекции введенной дозы), необходимо вычислить требуемую дозу (мг) концентрата препарата Сарклиза. Для получения необходимой дозы пациенту может потребоваться более одного флакона концентрата препарата Сарклиза.

- Флаконы с концентратом препарата Сарклиза перед разведением должны быть визуально проверены на цвет (бесцветный или слегка желтоватый раствор) и отсутствие видимых посторонних частиц.

- Объем разбавителя, равный требуемому объему концентрата препарата Сарклиза, должен быть удален из пакета, содержащего 250 мл раствора хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций или разбавителя раствора глюкозы 5%.

- Извлечь из флакона соответствующий объем концентрата препарата Сарклиза. Развести, добавив в инфузионный пакет, содержащий раствор натрия хлорида 0,9 %, 250 мл или раствор декстрозы 5%.

- Инфузионный пакет должен быть изготовлен из полиолефинов (ПО), полиэтилена (ПЭ), полипропилена (ПП), поливинилхлорида (ПВХ) с ди- (2-этилгексил) фталатом (ДЭГФ) или этил-винилацетатом (ЭВА).

- Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора. Встряхивание запрещено.

Введение

- Инфузионный раствор должен вводиться путем внутривенной инфузии с использованием набора для инфузий (из ПЭ, ПВХ с/без ДЭГФ, полибутадиена или ПУ) со встроенным фильтром 0,22 мкм, содержащим полиэфирсульфон, полисульфон или нейлон.

- Время введения инфузионного раствора будет зависеть от скорости инфузии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

- Приготовленный инфузионный раствор может храниться до введения в течение 48 ч при температуре 2-8°С, затем в течение 8 ч (включая время инфузии) при комнатной температуре.

- Не требуется дополнительной защиты от света инфузионного пакета, подготовленного в стандартных условиях с искусственным освещением.

- Не следует вводить раствор препарата Сарклиза через один и тот же внутривенный катетер одновременно с другими лекарственными препаратами.

Побочное действие

Инфузионные реакции: очень часто - одышка, кашель, озноб, тошнота, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - одышка, инфекция верхних дыхательных путей, пневмония, бронхит.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - фебрильная нейтропения; часто - анемия, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота.

Беременность и кормление грудью

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины детородного возраста, получающие изатуксимаб, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 5 месяцев после прекращения терапии.

Дети

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Передозировка

Признаки и симптомы передозировки: случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях в/в вводимая доза препарата Сарклиза не превышала 20 мг/кг.

Лечение: специфический антидот для лечения передозировки препарата Сарклиза отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков HP и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат изатуксимаб не влияет на фармакокинетику помалидомида или карфилзомиба, или наоборот.

Влияние на серологические тесты

Поскольку CD38 протеин экспрессируется на поверхности эритроцитов, изатуксимаб, будучи антителом против CD38, может влиять на серологические анализы крови с регистрацией ложноположительного результата в непрямом антиглобулиновом тесте (непрямая проба Кумбса), при выявлении антител (скрининг), в панели идентификации антител и перекрестных пробах на совместимость человеческого антиглобулина у пациентов, получавших препарат Сарклиза.

Влияние на электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией

Изатуксимаб может быть определен методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются для мониторинга эндогенного М-протеина.

Условия хранения

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.