Цирамза

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком легкого и колоректальным раком схожи между собой.

Рак желудка

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (Cmin) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49,5 мкг/мл (диапазон: 6,3 - 228 мкг/мл) и 74,4 мкг/мл (диапазон: 13,8 - 234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз, соответственно.

Немелкоклеточный рак легкого

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели Cmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28,3 мкг/мл (диапазон: 2,5 - 108 мкг/мл) и 38,4 мкг/мл (диапазон: 3,1 - 128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Колоректальный рак

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, Cmin рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46,3 мкг/мл (диапазон: 7,7 - 119 мкг/мл) и 65,1 мкг/мл (диапазон: 14,5 - 205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз, соответственно.

Всасывание

Рамуцирумаб предназначен только для внутривенных инфузий.

Распределение

Средний объем распределения рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5,4 л.

Метаболизм

Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Выведение

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0,015 л/ч, а средний период полувыведения (Т1/2) - 14 дней.

Временная и дозовая зависимость

Четкого отклонения от пропорциональности дозы при исследовании фармакокинетики рамуцирумаба в дозах от 6 мг/кг до 20 мг/кг не обнаружено. При введении рамуцирумаба каждые 2 недели наблюдался коэффициент накопления, равный 1,5. На основании моделей, построенных методом популяционного фармакокинетического моделирования, равновесное состояние достигается после введения шестой дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

По результатам популяционного анализа фармакокинетики отличия между экспозицией рамуцирумаба (площадь под кривой "концентрация-время", AUC) у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов в возрасте до 65 лет отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC была примерно одинаковой у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренной степенью почечной недостаточности (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин), тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от 15 мл/мин до 29 мл/мин) и у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования по оценке влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику рамуцирумаба не проводились. По результатам популяционного анализа фармакокинетики AUC у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1,0- 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) при любой активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или активность ACT выше ВГН при общем билирубине не более ВГН согласно критериям Национального института рака США (NCI СТСАЕ)) и с умеренной степенью печеночной недостаточности (общий билирубин в 1.5-3,0 раза выше ВГН при любой активности ACT) была примерно такой же, как и у пациентов с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT ниже ВГН). Исследования рамуцирумаба при участии пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились.

Другие группы пациентов

По результатам популяционного анализа фармакокинетики было показано, что возраст (от 19 до 86 лет), пол, расовая принадлежность, масса тела, уровень альбумина не оказывают влияния на фармакокинетику рамуцирумаба.

Фармакодинамика

Рамуцирумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело, относящееся к классу иммуноглобулинов IgG1, которое специфически связывается с рецептором 2 типа фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и блокирует связывание рецептора 2 типа VEGF с лигандами VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D. Рецептор 2 типа VEGK является ключевым медиатором ангиогенеза, индуцируемого VEGF.

В результате рамуцирумаб ингибирует лиганд-стимулированную активацию рецептора 2 типа VEGF и компонентов его нисходящего сигнального каскада, в том числе митоген-активируемых протеинкиназ р44/р42, нейтрализуя лиганд-индуцированную пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека.

Повышенная чувствительность к рамуцирумабу; пациенты с НМРЛ при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли; возраст до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

Для внутривенных инфузий.

Терапия препаратом Цирамза может быть назначена и проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

После разведения препарат Цирамза вводят методом внутривенной инфузии в течение периода продолжительностью около 60 минут.

Не следует вводить препарат внутривенным болюсным методом или в виде быстрого внутривенного введения.

Для достижения необходимой продолжительности инфузии, составляющей около 60 минут, максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, либо следует увеличить продолжительность инфузии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры.

Премедикация

Перед проведением инфузий рамуцирумаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами (например, дифенгидрамин). В случае развития у пациента инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести согласно классификации NCI СТСАЕ, премедикацию необходимо проводить перед всеми последующими инфузиями рамуцирумаба. В случае повторного развития инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести пациенту необходимо проводить премедикацию глюкокортикостероидами (например, дексаметазон). В дальнейшем перед проведением последующих инфузий рамуцирумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин) внутривенно, парацетамол и дексаметазон.

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода

Комбинированная терапия с паклитакселом

Рекомендуемая доза препарата Цирамза составляет 8 мг/кг в 1-ый и 15-ый дни 28-дневного цикла до проведения инфузии паклитаксела.

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-ый, 8-й и 15-ый дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести клинический и биохимический анализы крови с целью оценки состояния функции печени. Перед каждой инфузией паклитаксела необходимо соблюдение определённых критериев.

Необходимые критерии перед каждой инфузией паклитаксела:

Нейтрофилы - 1-ый день: ≥ 1,5 х 109/л; 8-й и 15-й дни: ≥ 1,0 х 109/л.

Тромбоциты - 1-ый день: ≥ 100 х 109/л; 8-й и 15-й дни: ≥ 75 х 109/л.

Билирубин - ≤ 1,5 х ВГН.

АСТ/Аланинаминотрансфераза (АЛТ) - Отсутствие метастазов в печень: АЛТ/АСТ ≤ 3 х ВГН; Метастазы в печень - АЛТ/АСТ ≤ 5 х ВГН.

Применение препарата Цирамза в качестве монотерапии

Рекомендуемая доза препарата Цирамза при проведении монотерапии составляет 8 мг/кг, каждые 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут, максимальная скорость инфузии 25 мг/мин.

Местнораспространенный или метастатический НМРЛ

Рекомендуемая доза препарата Цирамза составляет 10 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Доцетаксел в дозе 75 мг/м2 необходимо вводить в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут в 1-й день 21-дневного цикла.

Метастатический колоректальный рак

Рекомендуемая доза препарата Цирамза составляет 8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение около 60 минут каждые две недели перед проведением комбинированной химиотерапии по схеме FOLFIRI. Перед началом химиотерапии пациентам следует провести клинический анализ крови.

Перед проведением химиотерапии по схеме FOLFIRI необходимо соблюдение определенных критериев.

Необходимые критерии перед химиотерапией по схеме FOLFIRI:

Нейтрофилы - ≥ 1,5 х 109/л;

Тромбоциты - ≥ 100 х 109/л;

Токсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта на фоне химиотерапии - ≤ 1 степени (согласно критериям NCI СТСАЕ).

Продолжительность терапии

Терапию препаратом Цирамза следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

Инфузионные реакции

В случае развития у пациента инфузионной реакции 1 или 2 степени тяжести следует снизить скорость инфузии препарата Цирамза на 50% для проводящейся, а также для всех последующих инфузий. В случае развития инфузионной реакции 3 или 4 степени тяжести терапию препаратом Цирамза следует немедленно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия.

Перед каждым введением препарата Цирамза следует контролировать артериальное давление с проведением терапии в соответствии с клиническими показаниями.

В случае развития артериальной гипертензии тяжелой степени терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить до достижения адекватного контроля на фоне лекарственной терапии. В случае если проведение гипотензивной терапии не приводит к достижению безопасного уровня артериального давления, терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.

Протеинурия

Во время проведения терапии препаратом Цирамза необходимо контролировать состояние пациентов для выявления признаков развития или усиления протеинурии. Если уровень белка в моче составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 часа, терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до <2 г/24 часа, терапию следует возобновить с уменьшением дозы согласно таблице 3. В случае повторного повышения уровня белка до ≥2 г/24 часа рекомендуется повторное снижение дозы. Уменьшение дозы препарата Цирамза при протеинурии.

Рекомендуемая начальная доза препарата Цирамза - 8 мг/кг. Первое снижение дозы препарата Цирамза - 6 мг/кг. Повторное снижение дозы препарата Цирамза - 5 мг/кг.

Рекомендуемая начальная доза препарата Цирамза - 10 мг/кг. Первое снижение дозы препарата Цирамза - 8 мг/кг. Повторное снижение дозы препарата Цирамза - 6 мг/кг.

Если уровень белка в моче составляет >3 г/24 часа, либо в случае развития нефротического синдрома терапию препаратом Цирамза следует полностью прекратить.

Плановые операции или замедление процесса заживления ран

Терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить как минимум за 4 недели до проведения плановой операции. В случае возникновения осложнений, связанных с замедлением процесса заживления ран, терапию препаратом Цирамза следует временно прекратить до полного заживления ран.

Коррекция режима дозирования паклитаксела

На основании отмечаемого у пациента уровня токсичности доза паклитаксела может быть снижена. При развитии гематологической токсичности 4 степени тяжести или негематологической токсичности 3 степени тяжести, связанной с терапией паклитакселом, в соответствии с критериями NCI СТСАЕ рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 10 мг/м2 на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 10 мг/м2 рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.

Коррекция режима дозирования схемы FOLFIRJ (иринотекан, кальция фолинат и фторурацил)

Пациенты пожилого возраста

При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска побочных эффектов у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет.

Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследований применения препарата Цирамза у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно имеющимся клиническим данным можно предположить, что пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследований применения препарата Цирамза у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Согласно клиническим данным можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные относительно применения рамуцирумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Цирамза при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Инструкции по приготовлению и введению инфузионного раствора

В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Препарат Цирамза не следует назначать или смешивать с растворами декстрозы.

Каждый флакон предназначен для однократного применения. Перед разведением необходимо проверить содержимое флакона на наличие механических включений и изменение цвета. В случае обнаружения механических включений или изменения цвета флакон не следует использовать.

Для того чтобы гарантировать стерильность приготовленного инфузионного раствора необходимо соблюдение методов асептики.

В случае использования предварительно заполненных контейнеров для внутривенных инфузий.

На основании рассчитанного объема рамуцирумаба необходимо удалить соответствующий объем 0,9% раствора натрия хлорида из предварительно заполненного контейнера для внутривенных инфузий объемом 250 мл. С соблюдением методов асептики ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в контейнер для внутривенных инфузий. Общий объем содержимого контейнера должен составлять 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.

В случае использования пустых контейнеров для внутривенных инфузий

С соблюдением методов асептики необходимо ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в пустой контейнер для внутривенных инфузий.

Добавить соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида, чтобы общий объем составлял 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.

Неиспользованный раствор препарата следует утилизировать соответствующим способом, так как препарат Цирамза не содержит противомикробных консервантов.

Вводить препарат рекомендуется с использованием инфузионной помпы. Для проведения инфузии следует использовать отдельную систему для инфузий со встроенным фильтром с низкой степенью связывания белков с размером пор 0,22 мкм. В конце инфузии систему следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Приготовленный инфузионный раствор

Раствор для инфузий Цирамза, приготовленный в соответствии с инструкцией, не содержит противомикробных консервантов.

Раствор для инфузий Цирамза остается стабильным с точки зрения химических и физических свойств в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С или в течение 4 часов при комнатной температуре ниже 30 °С. Однако раствор следует использовать сразу же после приготовления во избежание микробиологической контаминации. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °С, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.