Спинраза

Фармакокинетика
Всасывание
Интратекальное введение Спинразы в спинномозговую жидкость (СМЖ) позволяет нузинерсену распространяться из СМЖ в намеченные ткани центральной нервной системы (ЦНС). После интратекального введения остаточные концентрации нузинерсена в плазме были относительно низкими по сравнению с остаточными концентрациями в СМЖ. Медианные значения времени достижения максимальной концентрации препарата в плазме составляли от 1,7 до 6,0 часов. Средняя концентрация препарата в плазме и площадь под кривой (AUC) увеличивались примерно пропорционально дозам вплоть до дозы 12 мг.
Распределение
Данные патологоанатомических вскрытий пациентов (n=3) показали, что при интратекальном введении Спинраза распределяется по ЦНС и периферическим тканям, таким как скелетные мышцы, печень и почки.
Метаболизм
Нузинерсен метаболизируется через гидролиз экзонуклеазы (3’- и 5’) и не является питательной средой, ингибитором или стимулятором цитохромов P450.
Экскреция
Средний конечный период полувыведения оценивается в 135-177 дней в СМЖ и от 63 до 87 дней в плазме. Основной путь выведения нузинерсена и его метаболитов с укороченными цепочками – выведение с мочой. Через 24 часа в моче обнаруживалось только 0,5% введенной дозы.

Фармакокинетика
Всасывание
Интратекальное введение Спинразы в спинномозговую жидкость (СМЖ) позволяет нузинерсену распространяться из СМЖ в намеченные ткани центральной нервной системы (ЦНС). После интратекального введения остаточные концентрации нузинерсена в плазме были относительно низкими по сравнению с остаточными концентрациями в СМЖ. Медианные значения времени достижения максимальной концентрации препарата в плазме составляли от 1,7 до 6,0 часов. Средняя концентрация препарата в плазме и площадь под кривой (AUC) увеличивались примерно пропорционально дозам вплоть до дозы 12 мг.
Распределение
Данные патологоанатомических вскрытий пациентов (n=3) показали, что при интратекальном введении Спинраза распределяется по ЦНС и периферическим тканям, таким как скелетные мышцы, печень и почки.
Метаболизм
Нузинерсен метаболизируется через гидролиз экзонуклеазы (3’- и 5’) и не является питательной средой, ингибитором или стимулятором цитохромов P450.
Экскреция
Средний конечный период полувыведения оценивается в 135-177 дней в СМЖ и от 63 до 87 дней в плазме. Основной путь выведения нузинерсена и его метаболитов с укороченными цепочками – выведение с мочой. Через 24 часа в моче обнаруживалось только 0,5% введенной дозы.

Показания

Спинраза используется для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у детей и взрослых.
Дозировка и введение
Информация о дозировке
Спинраза вводится интратекально медиком, имеющим опыт проведения люмбальной пункции, или под его контролем.
Рекомендуемая дозировка
Рекомендуемая дозировка составляет 12 мг (5 мл) на одно введение.
Начните лечение Спинразой с 4 насыщающих доз. Первые три насыщающие дозы вводятся с интервалом 14 дней. 4я насыщающая доза вводится через 30 дней после 3ей дозы. Далее вводятся поддерживающие дозы по одной каждые 4 месяца.
Пропущенная доза
Если насыщающая доза была задержана или пропущена, введите Спинразу как можно скорее, с интервалом между дозами как минимум 14 дней, и продолжайте дозировку согласно назначению. Если задержана или пропущена поддерживающая доза, введите Спинразу как можно скорее и продолжайте введение доз каждые 4 месяца.
Важные инструкции по подготовке и введению
Спинраза предназначена исключительно для интратекального введения.
Готовьте и используйте Спинразу согласно нижеописанной схеме с использованием асептического метода. Каждая ампула рассчитана только на одну дозу.
Подготовка
Храните Спинразу в оригинальной картонной коробке в холодильнике до использования.
Дайте Спинразе нагреться до комнатной температуры (25⁰С/77⁰F) перед введением. Не используйте дополнительные источники тепла.
Проверьте ампулу Спинразы на наличие твердых примесей и изменения цвета перед введением.
Не вводите Спинразу, если заметны видимые частицы, либо если жидкость в ампуле изменила цвет.
Наберите 12 мг (5 мл) Спинразы из ампулы (1 ампула на 1 дозу) в шприц. Остатки содержимого ампулы слейте.
Вводите Спинразу не позднее чем через 4 часа после извлечения из ампулы.
Введение
Рассмотрите возможность наркоза в зависимости от клинического состояния пациента.
Рассмотрите возможность использования ультразвука или других методов визуализации для контроля интратекального введения Спинразы, в особенности пациентам младшего возраста.
Перед введением препарата удалите 5 мл спинномозговой жидкости.
Вводите Спинразу интратекальной болюсной инъекцией в течение от 1 до 3 минут с использованием иглы для спинальной анестезии [См. «Дозировка и введение» (2.1)]. Не вводите Спинразу через области кожи с признаками инфекции или воспаления.
Лабораторные анализы и наблюдение в целях безопасности
Проводите все необходимые анализы до начала лечения и перед введением каждой дозы Спинразы, а также по клинической необходимости.
Анализы:
Уровень тромбоцитов
Протромбиновое время; время образования и активности тромбопластина
Разовый количественный анализ белка в моче
Противопоказания
Отсутствуют

Меры предосторожности
Тромбоцитопения и нарушения свертываемости
Нарушения свертываемости и тромбоцитопения, включая острую тяжелую тромбоцитопению, наблюдались после введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов.
В клинических испытаниях у 6 из 56 (11%) пациентов с нормальными или повышенными уровнями тромбоцитов, получавших лечение Спинразой, уровень тромбоцитов оказался ниже нормы, в то время как среди 28 плацебо-пациентов такого понижения не наблюдалось.
Ни у одного из пациентов в данном исследовании уровень тромбоцитов не падал ниже 50,000 на мкл, и ни у одного пациента не наблюдалось устойчивое снижение уровня тромбоцитов, несмотря на продолжительный прием препарата.
В связи с риском тромбоцитопении и нарушений свертываемости на фоне приема Спинразы, возможен повышенный риск осложнений в виде кровотечения.
Проводите анализы уровня тромбоцитов и свертываемости до начала лечения, перед каждым ведением Спинразы, а также по клинической необходимости.
Нефротоксичность
Нефротоксичность, включая потенциально летальный гломерулонефрит, наблюдалась после введения некоторых антисмысловых олигонуклеотидов.
Спинраза обнаруживается в почках и выводится ими. В клиническом испытании (средний срок приема препарата – 7 месяцев) у 17 из 51 (33%) пациентов, получавших Спинразу, был повышен белок в моче, в то время как в группе плацебо таких пациентов было 5 из 25 (20%). В группе пациентов с более поздним стартом СМА (средний срок приема препарата – 34 месяца) белок в моче был повышен у 36 из 52 (69%). В данных испытаниях не наблюдалось повышений уровней
креатинина в сыворотке или цистатина С. Проводите разовый количественный анализ белка в моче (предпочтительно на образце первой утренней мочи) до начала лечения и перед каждой дозой Спинразы.
Если концентрация белка в моче будет больше 0,2 г/л, рассмотрите возможность повторного анализа и дальнейшего наблюдения.

Нежелательные реакции
Поскольку клинические испытания проводятся при очень разных условиях, частоту нежелательных реакций в клинических испытаниях Спинразы нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций в клинических испытаниях других препаратов, а также с их частотой на практике.
Нижеизложенные данные описывают лечение Спинразой 173 пациентов (50% мужского пола, 82% вропеоидной расы), из которых 120 получали препарат 6 месяцев и более, а 83 – в течение 1 года и более.
Безопасность препарата была исследована на младенцах с клиническими проявлениями СМА в возрасте от 1 до 8 месяцев на момент начала исследования; в плацебо-контролируемом испытании (n=80 в Спинраза-группе, n=41 в контрольной группе); в открытых исследованиях на младенцах до появления симптомов и с симптомами СМА (n=37), а также в открытых исследованиях на пациентах с более поздним стартом заболевания (n=56, возраст от 2 до 15 лет на момент начала исследования).
В плацебо-контролируемом исследовании признаки заболевания до начала лечения были примерно сходными у пациентов, получавших Спинразу и в плацебо-группе, за исключением того, что в Спинраза-группе была ыше доля пациентов с парадоксальным дыханием (абдоминальный парадокс), чем в плацебо-группе (89% и 66% соответственно), пневмонией или другими респираторными симптомами (35% и 22%), трудностями с глотанием или кормлением (51% и 29%) и необходимостью респираторной поддержки (26% и 15%).
В плацебо-контролируемом исследовании наиболее распространенными нежелательными реакциями, которые наблюдались у 20 и более процентов пациентов, получавших Спинразу, и на 5 и более процентов чаще, чем в контрольной группе, стали инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей и запор. Серьезная нежелательная реакция в виде ателектаза наблюдалась у пациентов, получавших Спинразу, чаще (14%), чем в контрольной группе (5%). Поскольку в контролируемом исследовании участвовали младенцы, нежелательные эффекты, которые могли бы описываться вербально, не оценивались в данном исследовании.
В открытом клиническом исследовании у младенцев с клиническими проявлениями СМА, у одного младенца, получавшего Спинразу, наблюдалась тяжелая гипонатриемия, и ему потребовалось дополнительное потребление соли в течение 14 месяцев.
У некоторых пациентов, получавших Спинразу, отмечались случаи сыпи. У одного пациента через 8 месяцев после начала лечения Спинразой появились безболезненные красные пятна на предплечьях, ногах и ступнях, которые держались в течение 8 недель. Затем в течение 4 недель пятна изъязвились и зарубцевались, и через несколько месяцев состояние кожи вернулось в норму. У второго пациента через 10 месяцев после начала лечения Спинразой появились красные пятна на щеке и ладони, которые исчезли через 3 месяца. Оба пациента продолжили прием Спинразы, а сыпь прошла сама по себе.
Наблюдения в контролируемых исследованиях показывают, что Спинраза может быть причиной замедления роста при введении младенцам. Неизвестно, может ли прекращение приема препарата привести к компенсации этого замедления.
В открытых исследованиях на пациентах с более поздним стартом заболевания наиболее распространенные нежелательные явления включали головные боли (50%), боли в спине (41%), а также постпункционный синдром (41%). Большая часть этих явлений наблюдалась в течение 5 дней после люмбальной пункции. Прочие нежелательные явления у этих пациентов были такими же, как и в контролируемом исследовании.
Иммуногенность
Иммунный ответ на нузинерсен определялся у 126 пациентов путем проверки образцов плазмы на антитела к препарату до и после начала лечения. У пяти (4%) пациентов лечение привело к появлению антител к препарату. У троих из этих пациентов данное состояние было транзиторным, а у двоих рассматривалось как персистентное. На данный момент недостаточно данных, чтобы оценить влияние антител к препарату на клинический ответ, нежелательные явления или фармакокинетику нузинерсена.
Обнаружение формирования антител очень зависит от чувствительности и специфики образца для анализов. Кроме того, на зафиксированную частоту встречаемости антител в образце (включая ейтрализующие антитела) могут влиять различные факторы, такие как метод взятия образца, хранение образца, время взятия образца, сопутствующее лечение и сопутствующее заболевание. По вышеперечисленным причинам, сравнение частоты встречаемости антител к Спинразе в вышеописанных исследованиях с частотой встречаемости антител в других исследованиях или к другим препаратам может быть недостоверным.

Использование у разных групп пациентов
Беременность
Достаточные данные о рисках нарушений развития плода при приеме Спинразы беременными женщинами отсутствуют.
В исследованиях на животных, где нузинерсен вводился в виде подкожной инъекции беременным мышам и кроликам, никаких нежелательных эффектов для развития эмбриона и лода не наблюдалось. В целом по США, фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и невынашивания в клинически диагностированных беременностях составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно. Фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и невынашивания для данной группы неизвестен.
Кормление грудью
Данные о проникновении нузинерсена в человеческое молоко, по влиянию препарата на ребенка при кормлении грудью или на выработку молока отсутствуют. Необходимо рассматривать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в Спинразе и любые потенциальные нежелательные эффекты для грудного ребенка от Спинразы или от основного заболевания матери.
Использование для детей
Безопасность и эффективность Спинразы для детей в возрасте от рождения до 17 лет были подтверждены.
Использование для пожилых пациентов
СМА преимущественно является болезнью детей и молодых людей, поэтому опыт приема Спинразы пожилыми пациентами отсутствует.

Клиническая фармакология
Спинраза – антисмысловой олигонуклеотид (АСО), разработанный для лечения СМА, вызванной мутациями в хромосоме 5q, приводящими к дефициту белка SMN. В образцах in vitro и исследованиях на трансгенных животных моделях СМА Спинраза продемонстрировала способность увеличивать включение экзона 7 в транскрипты матричной РНК (мРНК) SMN2 и выработку полноразмерного SMN-белка.

Условия хранения и транспортировки
Хранить в холодильнике при температуре от 2°C до 8°C (36°F до 46°F) в оригинальной коробке для защиты от света. Не замораживать.
Спинразу необходимо хранить в защищенном от света месте в оригинальной коробке до момента введения. Если нет возможности хранить в холодильнике, Спинразу можно хранить в оригинальной коробке, защищенной от света, при температуре 30°C (86°F) и ниже в течение 14-ти дневного срока.
До введения, неоткрытые ампулы Спинразы можно вынимать из холодильника и возвращать туда по необходимости. После извлечения из оригинальной коробки общее суммарное время вне холодильника не должно превышать 30 часов при температуре не выше 25°C (77°F).