Рибавирин

Описание

Рибавирин - противовирусное средство. Применяется при некоторых заболеваниях, вызванных РНК- и ДНК-содержащими вирусами: герпетический гингивит и стоматит, генитальный герпес, опоясывающий герпес, грипп типа A и B, корь и ветряная оспа, гепатиты A и B. В обширных мультицентровых клинических исследованиях выявлена активность рибавирина против вируса гепатита С. Комбинированное лечение больных гепатитом С рибавирином и интерфероном альфа оказалось в 3 - 10 раз более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа. Раствор для в/в инфузий применяется для лечения геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Раствор для ингаляций применяется для лечения грудных детей и детей раннего возраста, страдающих тяжелой респираторно-синтициальной инфекцией нижних дыхательных путей. Крем применяется для лечения опоясывающего герпеса, включая герпетическое поражение гениталий.

Фармакологическое действие
Рибавирин - противовирусное средство. Является синтетическим аналогом нуклеозидов, активных in-vitro в отношении некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов.
Рибавирин легко проникает в пораженные вирусом клетки и быстро фосфорилируется внутриклеточной аденозинкиназой в рибавирин моно-, ди- и трифосфат. Эти метаболиты, особенно рибавирин трифосфат, обладают выраженной противовирусной активностью. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов, что обеспечивает снижение вирусной нагрузки.
Противовирусное действие Рибавирина обусловлено 3 различными механизмами действия. Рибавирин является конкурентным ингибитором инозин-монофосфат-дегидрогеназы, снижает внутриклеточный пул гуанозин трифосфата и тем самым опосредованно подавляет синтез РНК и ДНК вирусов. Рибавирин селективно ингибирует синтез вирусной РНК, не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Рибавирин может изменять синтез РНК с последующим нарушением транскрипции вируса. Наконец, показано прямое угнетающее влияние Рибавирина на активность полимеразы вирусов.
Рибавирин эффективен в отношении многих ДНК и РНК вирусов, не чувствительных к другим антивирусным препаратам.
Наиболее чувствительные к рибаверину ДНК-вирусы - вирус простого герпеса, вирусы группы оспы, аденовирусы, цитомегаловирус, болезни Марека; РНК-вирусы - вирусы гриппа А и В, аренавирусы, буньявирусы, ретровирусы, парамиксовирусы (парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни), реовирусы, онкогенные РНК-вирусы. Рибавирин угнетает репликацию вирусов-возбудителей особо опасных геморрагических лихорадок как in vitro, так и in vivo. Активен в отношении респираторно-синтициального вируса.
Нечувствительные к рибаверину ДНК-вирусы - Varicella zoster, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы; РНК-вирусы - энтеровирусы, риновирусы, вирус энцефалита леса Семлики.
В обширных мультицентровых клинических исследованиях выявлена активность рибавирина против вируса гепатита С. В проводившихся клинических испытаниях монотерапия рибавирином не приводила к элиминации вируса гепатита (РНК-вируса гепатита С) или улучшению гистологической характеристики печени после 6-12 месяцев применения рибавирина и в течение 6 месяцев последующих наблюдений. Ни рибавирин, ни внутриклеточные нуклеотидные метаболиты рибавирина в физиологических концентрациях не обнаруживали признаков ингибирования ферментов, специфичных для вируса гепатита С, или подавления репликации вируса гепатита С. Данные клинических исследований показывают, что применение рибавирина как единственного терапевтического средства при гепатите С, в том числе при его хронической форме, неэффективно. Однако комбинированное лечение рибавирином и интерфероном альфа больных гепатитом С, имевших рецидив заболевания на фоне монотерапии интерфероном альфа, оказалось в 10 раз более эффективно, чем монотерапия интерфероном альфа и примерно в 3 раза более эффективно у больных, ранее не лечившихся интерфероном альфа. Механизм, посредством которого рибавирин в комбинации с интерфероном альфа проявляет свое противовирусное действие против вируса гепатита С, до конца не известен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавирин трифосфат конкурентно подавляет образование гуанозин трифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергетического действия рибавирина и интерферона альфа против вируса гепатита С обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Профилактическая и терапевтическая активность Рибавирина показана в экспериментах на приматах для геморрагических лихорадок, вызываемых аренавирусами: лихорадка Ласса, боливийская геморрагическая лихорадка; буньявирусами: лихорадка Долины Рифт, Крым-Конго геморрагическая лихорадка, а также хантавирусами: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом и хантавирусный пульмональный синдром. При этом различные штаммы высокопатогенных арена- и буньявирусов Ласса, Мачупо, Крым-Конго, Хантаан, Сеул, Пуумула, Добрава и Син Номбре, выделенные от диких грызунов и больных людей в различных географических регионах мира, обладают высокой чувствительностью к Рибавирину. Рибавирин при лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом существенно снижает тяжесть течения болезни: уменьшается продолжительность таких симптомов, как лихорадка, олигурия, боль в пояснице, животе и головных болей. Выраженное снижение пиковых показателей мочевины и креатинина свидетельствует об уменьшении степени повреждения почек. Кроме того, риск развития геморрагий у больных, принимавших Рибавирин, значительно сокращается. Результатом ослабления тяжести клинического течения болезни является значительное (примерно в 7 раз) сокращение случаев смертельных исходов.

Фармакокинетика:
Рибавирин легко всасывается после приема внутрь разовой дозы, после чего он быстро распределяется в организме. TCmax при приеме внутрь – 1-1.5 ч. Абсолютная биодоступность составляет примерно 45-65 %. При внутривенном введении максимальная концентрация в плазме достигается в конце инфузии. При ингаляциях системная резорбция незначительна.
Рибавирин не связывается с белками плазмы. Транспорт рибавирина вне плазмы происходит с участием урановешивающего нуклеозидного переносчика типа еs. Этот вид переносчика присутствует у всех типов клеток. Распределяется в плазме, секрете дыхательных путей и эритроцитах. При неоднократном введении рибавирин накапливается в плазме в больших количествах. При пероральном приеме стационарная концентрация рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели. Значительное количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах, оставаясь в них в течение нескольких недель после окончания применения.
Рибавирин метаболизируется внутриклеточно путем фосфорилирования с образованием моно-, ди- и трифосфатного (активный) метаболитов; метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Инактивируется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца.
Выведение рибавирина из организма медленное. Выводится с мочой в форме метаболитов и в неизмененном виде. 10% выделяется с фекалиями. T1/2 при приеме внутрь однократной дозы – 27-36 ч, при достижении стабильной концентрации – 151 - 298 часов, что говорит о его замедленном выведении из других участков организма, кроме плазмы. После в/в введения 19% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 24 ч и 24% в течение 48 ч. После введения в виде ингаляций 30-55% выводится почками в течение 72-80 ч. Почечный путь выведения характерен и для метаболита 1,2,4-триазолкарбоксамида.
У больных, страдающих почечной недостаточностью, фармакокинетика рибавирина при однократном приеме меняется (показатели AUCtf и Cmax увеличиваются) по сравнению с контролем (клиренс креатинина > 90 мл/мин). Это изменение, скорее всего, обусловлено снижением истинного клиренса у таких больных. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе существенно не меняется.

Показания
Внутрь (таблетки, капсулы):

В сочетании с интерфероном альфа, для лечения больных хроническим гепатитом С в возрасте от 18 лет, ранее получавших лечение альфа интерфероном и имевших на него благоприятный ответ (нормализация АЛТ к концу лечебного курса), у которых впоследствии возник рецидив заболевания. Рибавирин, в сочетании с интерфероном альфа, также показан для лечения больных с доказанным на основании гистологического исследования хроническим гепатитом С, которым лечение ранее не проводилось, не имеющих признаков декомпенсации заболевания печени, с увеличенной АЛТ, серопозитивных к РНК-вирусу гепатита С, при наличии фиброза или выраженной воспалительной активности.
Применяется также при некоторых тяжелых и осложненных инфекциях, вызванных чувствительными к рибавирину РНК- и ДНК-содержащими вирусами: герпетический гингивостоматит, генитальный герпес, опоясывающий герпес, грипп типа A и B, корь и ветряная оспа, гепатиты A и B, респираторно-синтициальная инфекция.
Режим дозирования
Внутрь (таблетки, капсулы):
Биодоступность однократной пероральной дозы рибавирина увеличивалась при приеме пищи с высоким содержанием жиров. Значение данного исследования для клиники не определено. Тем не менее, с целью достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.
При гепатите С принимают внутрь, не разжевывая и запивая водой, вместе с приемом пищи в дозе 1000-1200 мг в день, эту дозу разделяют на два приема (утром и вечером). Одновременно назначается интерферон альфа в виде подкожных инъекций три раза в неделю по 3 млн. МЕ. Рекомендуемые дозы рибавирина зависят от массы тела пациента (из расчета 15 мг на 1 кг массы тела):

• при массе тела 75 кг и ниже пациент должен получать в день 1000 мг препарата в два приема: 400 мг утром и 600 мг вечером;
• при массе тела выше 75 кг пациент должен получать в день 1200 мг препарата в два приема: 600 мг утром и 600 мг вечером.

Длительность лечения зависит от клинического течения заболевания.
Рекомендуемая продолжительность курса лечения для больных с рецидивом заболевания после предшествующего лечения - 6 месяцев, а для больных, которым лечение ранее не проводилось, - минимум 24 недели. Лечение в последнем случае должно быть продлено на такой же 24-недельный период (в общей сложности до 48 недель) тем больным, с вирусом генотипа 1, у кого перед началом лечения определялась высокая вирусная нагрузка (концентрация РНК-вируса гепатита С в крови), а к концу первых 24 недель лечения РНК-вирус гепатита С перестал выявляться.
При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время применения рибавирина следует скорректировать дозу или приостановить прием препарата до прекращения нежелательных явлений.
Коррекция дозы:

*Пациенты, которым сократили дозу рибавирина до 600 мг в день, должны принимать 200 мг утром и 400 мг вечером.
**Верхний предел нормальных значений.
Если после коррекции дозы переносимость рибавирина не улучшится, применение данного лекарственного средства, а также интерферона альфа следует прекратить.

Дозы для взрослых при лечении гриппа по 200 мг 3 - 4 раза в день в течение 3 - 5 дней. Лечение следует начинать при первых признаках заболевания. При других вирусных заболеваниях назначают по 200 мг 3 - 4 раза в день в течение 7 - 10 - 14 дней. При лечении острых инфекций можно назначать в 1-й день ударную дозу - 1,4 - 1,6 г (1400 - 1600 мг).
Детям назначают по 10 мг/кг в сутки в 3 - 4 приема. Курс - 5 дней. У детей младше 6 лет режим дозирования не определен.

Передозировка
При приеме внутрь и в/в введении возможно усиление побочного действия.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.
Известный максимальный уровень передозировки рибавирина составил 10 г рибавирина в капсулах (50 капсул по 200 мг) и 39 млн. МЕ интерферона в виде раствора для инъекций (13 подкожных инъекций по 3 млн. МЕ); эти количества ввел себе один пациент с целью самоубийства в течение одного дня. Пациент находился в течение 2 дней в отделении неотложной терапии; за это время никаких нежелательных явлений, связанных с передозировкой, отмечено не было.

Противопоказания
Для системного применения:

• индивидуальная непереносимость (в т.ч. гиперчувствительность в анамнезе) рибавирина;
• тяжелое заболевание сердца, включая нестабильные и неконтролируемые формы, существовавшее, как минимум, в течение 6 месяцев, предшествующих лечению, хроническая сердечная недостаточность III степени, инфаркт миокарда;
• заболевания щитовидной железы, если они не поддаются лечению обычными методами;
• гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия), тяжелая анемия;
• выраженная депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида, в том числе по данным анамнеза;
• эпилепсия и другие нарушения центральной нервной системы;
• тяжелые, изнуряющие заболевания (в том числе - хроническая почечная недостаточность, клиренс креатинина < 30 - 50 мл/мин);
• значительное нарушение функции печени или декомпенсированный цирроз печени;
• аутоиммунный гепатит или другие аутоиммунные заболевания;
• рибавирин противопоказан беременным и кормящим женщинам;
• применение иммуносупрессивных средств, за исключением кратковременного приема кортикостероидов (гидрокортизон, преднизолон и др.);
• дети младше 6 лет.

Безопасность рибавирина при лечении гепатита С у детей и подростков не установлена, поэтому его применение у пациентов до 18 лет при этой патологии не рекомендуется.
Беременность и лактация

Противопоказано при беременности.
В исследованиях на животных рибавирин проявил эмбриотоксическое и тератогенное действие в дозах, значительно более низких, чем рекомендованы для клинического применения. Лечение рибавирином не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный результат теста на беременность, который следует проводить непосредственно перед началом лечения. Больные женщины детородного возраста, а также их партнеры - мужчины должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время лечения и в течение 4 месяцев после его окончания; ежемесячно в течение всего этого времени необходимо проводить тесты на беременность. Если беременность, все-таки, наступит в ходе лечения или в течение 4-месячного периода после окончания лечения, пациентку следует проинформировать о значительном риске тератогенного воздействия рибавирина на плод.
Больные мужчины и их партнерши детородного возраста должны предпринимать особые меры предохранения от беременности. В опытах на животных рибавирин вызывал изменения спермы в дозах ниже терапевтической. Рибавирин накапливается внутриклеточно и выводится из организма очень медленно. Для исключения возможного тератогенного действия рибавирина каждый из партнеров должен использовать эффективное контрацептивное средство во время лечения, а также в течение как минимум 7 месяцев после его окончания. Мужчины должны использовать презерватив для минимизации риска попадания рибавирина во влагалище.
Неизвестно, выделяется ли какой-либо компонент рибавирина с молоком. Вследствие возможности неблагоприятного воздействия рибавирина на ребенка, грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата.

Побочное действие
Наблюдаемые эффекты как правило обратимы, не влияют на эффективность лечения и прекращаются после окончания приема. Большинство отклонений лабораторных показателей возможно скорректировать с помощью подбора дозы.
Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, астенический синдром, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, брадикардия, остановка сердца (крайне редко).
Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения (в большинстве случаев мало выражены). Наиболее частым побочным эффектом является гемолитическая анемия. Гемолиз - основной токсический эффект рибавирина. Однако в клинических испытаниях ни в одном случае не приходилось прекращать терапию только по причине снижения содержания гемоглобина. Нормализация гемоглобина наблюдается после временного снижения дозы.
Со стороны дыхательной системы: диспноэ, кашель, бронхоспазм, отек легких, синдром гиповентиляции, пневмоторакс, ателектаз легкого, апноэ (при ингаляциях).
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, похудание, тошнота, боли в желудке, метеоризм, повышение уровня непрямого билирубина в крови.
Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, бронхоспазм, анафилаксия, экзантема, гриппоподобные явления с температурой, болью в суставах и др.
Прочие: выпадение волос, изменения содержания ТТГ (нарушение функции щитовидной железы), симптомы аутоиммунных заболеваний (крайне редко).
При струйном введении возможен озноб (поэтому препарат рекомендуется вводить медленно, в течение 10–15 мин).
У медицинских работников, выполняющих ингаляционное введение препарата: головная боль, зуд, гиперемия глаз или отечность век.

Особые указания

Перед началом лечения, на 2, 4, 8 неделях и далее регулярно по мере необходимости, следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов, контроль содержания гемоглобина, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина, билирубина и мочевой кислоты в сыворотке).
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4 - 8 недель от начала лечения. При снижении гемоглобина ниже 11 г/дцЛ следует временно уменьшить дозу до 50 % от исходной. В большинстве случаев рекомедуемые изменения дозы обеспечивают восстановление уровня гемоглобина. Однако при падении гемоглобина ниже 8,5 г/дцЛ прием препарата следует прекратить.
Хотя рибавирин не характеризовался непосредственным воздействием на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с приемом рибавирина, может вызвать усиление сердечной недостаточности и/или обострение симптомов коронарного заболевания. В связи с этим, терапия рибавирином должна назначаться с осторожностью пациентам с заболеванием сердца и только после соответствующего обследования. Во время лечения такие больные требуют особого наблюдения. В случае какого-либо ухудшения со стороны сердечно-сосудистой системы лечение должно быть прекращено.
Рибавирин следует применять с осторожностью при лечении больных, страдающих тяжелыми заболеваниями легких (в частности, хроническими обструктивными заболеваниями легких) или сахарным диабетом с приступами кетоацидоза. Осторожность следует соблюдать и в случае нарушения свертываемости крови (например, при тромбофлебите, эмболии легочной артерии) или значительного угнетения костного мозга.
В связи с возможным ухудшением функции почек у пожилых пациентов перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности, клиренса креатинина.
При острых аллергических реакциях (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
Безопасность препарата при лечении гепатита С у детей и подростков не установлена, поэтому его применение у пациентов до 18 лет при этой патологии не рекомендуется.
Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства.
Медицинскому персоналу, работающему с препаратом, следует учитывать его потенциальную тератогенность.
Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами:
В период лечения лицам, испытывающим усталость, сонливость или дезориентацию, необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лекарственное взаимодействие
При клиническом применении различных препаратов в терапевтических дозах в комбинации с рибавирином не было выявлено заметных взаимодействий.
Возможность лекарственного или иного вида взаимодействия с рибавирином может сохраняться до двух месяцев (5 периодов полужизни рибавирина) после прекращения его применения в связи с замедленным выведением.
Рибавирин и интерферон альфа при совместном применении проявляют синергизм действия.
Биодоступность рибавирина снижалась при совместном приеме антацидного препарата, содержащего соединения магния и алюминия (гидроокись алюминия и магния) или симетикон.
Рибавирин можно назначать совместно с ненуклеозидными ингибиторами реверс транскриптазы или ингибиторами протеаз для лечения больных сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита С. In vitro рибавирин показал способность ингибировать фосфориллирование зидовудина и ставудина. При повышении уровня концентрации РНК-ВИЧ в плазме, использование рибавирина в сочетании с ингибиторами реверс транскриптазы следует пересмотреть.
Возникновение какого-либо взаимодействия с участием цитохрома P450 маловероятно. Рибавирин не взаимодействует c теофиллином или диданозином.

Условия и сроки хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15–25 °C.
Хранить в местах недоступных для детей.
Срок годности указан на упаковке. Не использовать после истечения срока годности.
Условия отпуска из аптеки - по рецепту врача.