Нексавар

Состав

Сорафениба (в виде тозилата) – 200 мг;

Прочие компоненты: кроскармеллоза натрия, микрокристаллическая целлюлоза, лаурилсульфат натрия, стеарат магния, гипромеллоза, диоксид титана, макрогол 3350, оксид железа красный.

Фармакологические свойства

Противоопухолевый препарат. Ингибитор протеинтирозинкиназы.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Фармакокинетика

После приема внутрь Cmax сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч. Относительная биодоступность в среднем составляет 38-49%. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом натощак. При приеме внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2 раза/сут, средние Cmax и AUC увеличиваются не пропорционально.

При приеме сорафениба в повторных дозах в течение 7 дней происходит увеличение накопления в 2.5-7 раз по сравнению с приемом в однократной дозе.

Css сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение Cmax к Cmin составляет менее 2.

Метаболизируется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронизации, опосредованной UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба расщепляются в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружено в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. 51% неизмененного сорафениба определяется в кале.

T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Показания

Нексавар используют у пациентов с прогрессирующей формой почечно-клеточного рака, у которых проведенная ранее терапия интерлейкином-2 или интерфероном-альфа не принесла ожидаемых результатов.

Нексавар применяют для лечения пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Нексавар является препаратов выбора при гепатоцеллюлярной карциноме).

Противопоказания

Нексавар не применяют при непереносимости сорафениба или вспомогательных компонентов, которые входят в состав препарата.

Пациентам с плоскоклеточным раком легких, которые получают терапию паклитакселом и карбоплатином, противопоказано назначение препарата Нексавар.

Нексавар не применяют в педиатрии.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Нексавар пациентам с острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда в недавнем анамнезе (у данных категорий пациентов не изучена безопасность препарата, а у здоровых добровольцев сорафениб повышал риск ишемии миокарда).

Нексавар с осторожностью используют в лечении пациентов с удлинением интервала QT различного генеза (в том числе при врожденном удлинении интервала QT, терапии препаратами, оказывающими влияние на интервал QT, а также заболеваниями, которые сопровождаются подобными изменениями ЭКГ). Необходимо особенно осторожно использовать препарат Нексавар в лечении пациентов с выраженными нарушениями функции гепатобилиарной системы (экскретируется сорафениб преимущественно печенью, исследования препарата у пациентов с выраженными патологиями гепатобилиарной системы не проводились).

Способ применения и дозировка

Применять препарат Нексавар могут только специалисты, имеющие опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Рекомендованная доза препарата Нексавар составляет 800 мг/сутки (по 2 таблетки Нексавар 200 дважды в день). Рекомендуется принимать сорафениб отдельно от пищи или одновременно с пищей, содержащей небольшое количество жиров. Таблетки необходимо глотать целиком, запивая значительным объемом жидкости.

Продолжительность курса лечения устанавливает специалист, учитывая переносимость и клиническую эффективность. При развитии выраженных токсических явлений необходимо прекратить использование препарата Нексавар, при умеренных и легких нежелательных явлениях можно временно прекратить терапию или снизить дозу сорафениба.

При необходимости дозу уменьшают до 400 мг/сутки, разделенных на 2 приема.

Учитывая степень токсичности следует корректировать дозу таким образом: Первая степень кожной токсичности – лечение продолжают без изменения дозы сорафениба, дополнительно назначают симптоматические средства. Вторая степень кожной токсичности (первый эпизод) – дозу сорафениба снижают до 400 мг/сутки, назначают симптоматическую терапию. Если спустя 28 дней токсичность исчезает или степень токсичности снижается до первой – дозу увеличивают 800 мг/сутки.

Если улучшения после снижения дозы не отмечается – лечение прекращают до исчезновения токсичности или снижения её до первой степени, после чего восстанавливают терапию в дозе 400 мг/сутки на протяжении 28 дней, далее, если токсичность не появляется или не превышает первую степень, – дозу увеличивают до 800 мг/сутки.

Вторая степень кожной токсичности (второй/третий эпизод) – дозу корректируют аналогично первому эпизоду, однако при восстановлении терапии дозу 400 мг/сутки используют в течение неопределенного срока. Вторая степень кожной токсичности (четвертый эпизод) – учитывая состояние пациента и реакции на терапию, принимают решение о прекращении терапии сорафенибом.

Третья степень кожной токсичности (первый эпизод) – немедленно назначают симптоматическую терапию и прекращают применение сорафениба на 7 дней или более (до полного исчезновения симптомов токсичности или снижения их до первой степени).

Далее восстанавливают терапию в дозе 400 мг/сутки на протяжении 28 дней, далее, если токсичность не появляется или не превышает первую степень, – дозу увеличивают до 800 мг/сутки. Третья степень кожной токсичности (второй эпизод) - дозу корректируют аналогично первому эпизоду, однако при восстановлении терапии дозу 400 мг/сутки используют в течение неопределенного срока. Третья степень кожной токсичности (третий эпизод) – учитывая состояние пациента и реакции на терапию, принимают решение о прекращении терапии сорафенибом.

Особые случаи дозирования препарата Нексавар

Пациентам пожилого возраста назначают обычные дозы сорафениба. Пациентам с умеренной и легкой формой недостаточности функции гепатобилиарной системы не требуется коррекция дозы.

Не изучалось применение препарата Нексавар у пациентов с выраженными нарушениями функциональной активности гепатобилиарной системы.

Пациентам с нарушенной функцией почек, которым не показано проведение диализа, дозу препарата Нексавар не изменяют. Пациентам с дисфункцией почек, а также наличием факторов риска почечной недостаточности необходим контроль водно-электролитного баланса на фоне терапии препаратом Нексавар.

Передозировка

В исследованиях изучено применение сорафениба в дозе 800 мг дважды в сутки, которое сопровождалось у некоторых пациентов развитием диареи и кожных реакций. Применение более высоких доз сорафениба не изучалось. При подозрении на передозировку Нексаваром необходимо приостановить лечение и назначить симптоматические препараты. На данный момент нет данных о специфической терапии при передозировке сорафениба.

Побочные эффекты

К серьёзным нежелательным явлениям сорафениба относятся перфорация ЖКТ, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, геморрагии, медикаментозный гепатит, гипертензивный криз.

Чаще всего на фоне терапии препаратом Нексавар регистрировалось развитие таких явлений, как кожная сыпь, нарушения стула, ладонно-подошвенный синдром, а также облысение.

В клинических исследованиях регистрировалось развитие таких нежелательных явлений:

Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения, фолликулит.

Система крови: лейкопения, лимфопения, анемия, нейтропения, тромбоцитопения.

ЦНС: периферическая сенсорная нейропатия, депрессивный эпизод, обратимая постериорная лейкоэнцефалопатия, звон в ушах.

ССС: ишемия и инфаркт миокарда, застойная форма недостаточности сердца, увеличение интервала QT, кровотечения (в том числе церебральные и ЖКТ кровотечения), гипертонический криз.

Дыхательная система: охриплость, пневмонит, ринорея, респираторный дистресс, пневмония (в том числе интерстициальная пневмония).

ЖКТ: нарушения стула, рвота, диспепсические явления, тошнота, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гастрит, панкреатит, перфорации ЖКТ, дисфагия.

Гепатобилиарная система: гипербилирубинемия, желтуха, холецистит, холангит, медикаментозный гепатит.

Опорно-двигательный аппарат: рабдомиолиз, миалгия, артралгия.

Мочеполовая система: недостаточность почек, гинекомастия, нарушения эрекции.

Обмен веществ: гипертиреоидизм, гипотиреоидизм, снижение уровня фосфора в сыворотке, анорексия, гипонатриемия, гипокальциемия, дегидратация, увеличение уровней амилазы и липазы, увеличение уровня АСТ/АЛТ, повышение количества ЩФ, изменение МНО, изменение уровня протромбина.

Прочие нежелательные явления: повышенная утомляемость, слабость, гриппоподобное состояние, боль различной локализации, лабильность массы тела.

Аллергические реакции: крапивница, кожные реакции, отек Квинке, анафилактический шок.

Среди кожных реакций выделяли сухость кожи, ладонно-подошвенный синдром, алопецию, эритему, кожный зуд, акне, дерматит, экзему, плоскоклеточный рак кожи, лучевой дерматит, лейкоцито-кластический васкулит, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Развитие устойчивой к терапии артериальной гипертензии на фоне терапии может требовать прекращения лечения сорафенибом.

Отмена препарата Нексавар также может требоваться при развитии значительных кровотечений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует с осторожностью назначать сорафениб сочетано с иринотеканом и доцетакселом. Индукторы CYP3 A4 при одновременном приеме с сорафенибом увеличивают его метаболизм и снижают сывороточные уровни неизменного вещества.

Необходимо с осторожностью назначать сорафениб одновременно с рифампицином, карбамазепином, дексаметазоном, фенобарбиталом, фенитоином и препаратами зверобоя. В ходе исследований кетоконазол не изменял AUC сорафениба при сочетанном применении.

Вероятность изменения фармакокинетического профиля сорафениба при одновременном приеме с ингибиторами CYP3 A4 незначительна. В ходе исследований сорафениб практически не изменял МНО у пациентов, получающих варфарин, однако при их одновременном применении требуется особый контроль МНО и протромбинового времени.

Одновременное применение сорафениба с паклитакселом и карбоплатином приводило к увеличению экспозиции данных препаратов. При трехдневном перерыве в приеме сорафениба во время прием паклитаксела и карбоплатина не отмечалось значительных изменений фармакокинетического профиля данных препаратов.

Рекомендуется делать трехдневный перерыв в приеме сорафениба при необходимости использования паклитаксела и карбоплатина. Сорафениб при одновременном применении увеличивает экспозицию капецитабина на 15–50% (клиническое значение данного влияния неизвестно). Неомицин при одновременном применении снижает биодоступность сорафениба (вследствие влияния на микрофлору ЖКТ и метаболизм сорафениба в кишечнике и печени). Омепразол не изменяет фармакокинетический профиль сорафениба при одновременном применении.

Форма выпуска

Таблетки в оболочке Нексавар по 28 штук в блистерных пластинах, в картонной пачке 4 пластины.

Условия хранения

Нексавар хранят вдали от доступа детей при комнатной температуре.

Срок годности

3 года.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.