Эумилео

Состав

В 1 капсуле:

Для дозировки 120 мг: действующее вещество: Диметилфумарат 120 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 112, целлюлоза микрокристаллическая 200, кроскармеллоза натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

изолирующая оболочка: эудрагит L 12,5 [метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1], натрия лаурилсульфат], триэтилцитрат;

кишечнорастворимая оболочка: эудрагит L 30 D-55 [метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], полисорбат-80, натрия лаурилсульфат], тальк, триэтилцитрат;

твердая желатиновая капсула № 0el: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель бриллиантовый голубой (Е133).

Для дозировки 240 мг: действующее вещество: Диметилфумарат 240 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 112, целлюлоза микрокристаллическая 200, кроскармеллоза натрия, тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

изолирующая оболочка: эудрагит L 12,5 [метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1], натрия лаурилсульфат], триэтилцитрат;

кишечнорастворимая оболочка: эудрагит L 30 D-55 [метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1], полисорбат-80, натрия лаурилсульфат], тальк, триэтилцитрат;

твердая желатиновая капсула № 0el: желатин, титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель бриллиантовый голубой (Е133),

Фармакологическая группа

Препарат, применяемый при рассеянном склерозе. Другие иммунодепрессанты.

Фармакологические свойства

Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).

Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.

В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

Фармакокинетика

Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Tmax монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся Vd монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.

Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.

Т1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Показания

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к ди- и/или монометилфумарату; возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Способ применения и дозировка

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Капсулы следует проглатывать целиком. Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, так как кишечнорастворимая оболочка таблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу следует увеличить до рекомендованной поддерживающей дозы 240 мг 2 раза в день (см. раздел «Особые указания»).

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в день. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить прием препарата Эумилео в дозе 240 мг 2 раза в день. Препарат Эумилео следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны ЖКТ.

При пропуске дозы запрещается прием двойной дозы препарата Эумилео. В случае, если до следующего планового приема препарата остается более 4 ч, разрешается прием пропущенной дозы. Если до следующего планового приема препарата остается менее 4 ч, следует принять препарат в запланированное время и не принимать пропущенную дозу.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях диметилфумарата принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия действующего вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения диметилфумарата у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены. Проведенные исследования описывают побочные эффекты, фармакодинамику и фармакокинетику диметилфумарата, но на основании этих данных нельзя дать рекомендацию по режиму дозирования. Нет данных о лечении диметилфумаратом рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований диметилфумарата у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы диметилфумарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.

Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.

Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.

Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Передозировка

Зарегистрированы случаи передозировки диметилфумаратом. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных реакций диметилфумарата. В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию диметилфумарата, кроме того, для данного препарата неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Во время терапии диметилфумаратом может быть рассмотрено использование инактивированных вакцин в соответствии с национальными графиками вакцинации. В исследовании с участием 71 пациента с РРРС пациенты, принимавшие диметилфумарат по 240 мг 2 раза в сутки не менее 6 месяцев (n = 38) или непэгилированный интерферон не менее 3 месяцев (n = 33), достигли сопоставимого иммунного ответа (определявшегося как 2-кратное или более повышение титра до и после вакцинации) на столбнячный анатоксин (сенсибилизирующий антиген) и конъюгированную менингококковую С-полисахаридную вакцину (неоантиген), в то время как иммунный ответ на различные серотипы неконъюгированной 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакцины (независимый антиген Т-клеток) варьировал в обеих группах. Положительный иммунный ответ, определявшийся 4-кратным и более увеличением титра антител к трем вакцинам, был достигнут у меньшего количества пациентов в обеих группах. В группе непэгилированного интерферона были отмечены небольшие числовые различия в ответе на столбнячный анатоксин и пневмококковый полисахарид серотипа 3.

Исследования эффективности и безопасности применения диметилфумарата совместно с живыми ослабленными вакцинами не проводились.

Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Эумилео, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Во время терапии препаратом Эумилео следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови. Было проведено исследование фармакокинетики, в котором изучалось совместное применение комбинированного перорального контрацептивного препарата с диметилфумаратом. Диметилфумарат не оказывал значимого влияния на профиль фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для пероральных контрацептивных средств, содержащих другие прогестагены, не проводилось никаких исследований взаимодействия; тем не менее, никакого влияния диметилфумарата на их уровень не ожидается.

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

В ходе исследований на здоровых добровольцах выяснено, что «приливы» крови, связанные с приемом диметилфумарата, вероятно, опосредованы простагландином. В ходе двух исследований на здоровых добровольцах прием 325 мг не кишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 мин до приема диметилфумарата в течение 4 дней или 4 недель не оказывал влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с препаратом Эумилео у пациентов с РРРС. Длительное применение (более 4 недель) ацетилсалициловой кислоты в комбинации с диметилфумаратом не изучалось.

Одновременное применение диметилфумарата с лекарственными препаратами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты [НПВП] или препараты лития) может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию см. разделы «Побочное действие», «Особые указания», подраздел «Лабораторные показатели»).

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты НЛР. Потребления большого количества крепких алкогольных напитков (более 30 об%) следует избегать как минимум в течение 1 ч после применения препарата Эумилео, так как алкоголь может приводить к повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года. Не использовать по истечении срока годности.

Условия отпуска

По рецепту.