Зеффикс аналоги и цены

Всего найдено 222 аналога Зеффикс
Все аналоги Зеффикс подобраны по международной системе классификации лекарственных средств АТС (анатомо-терапевтическо-химическая классификация).
Действующие вещества: Lamivudine
Укажите ваш точный адрес, чтобы купить Зеффикс в ближайшей аптеке
Средняя цена
16625
714 – 32536 руб

Аналоги по составу

У нижеперечисленных аналагов Зеффикс совпадают коды ATC. Аналоги подобраны по химической структуре лекарственного препарата и являются наиболее подходящими заменителями. Одинаковый состав, показания к применению, могут отличаться дозы действующих веществ.
Состав: ламивудин
  • 9 предложений по цене от 200.00 до 4,050.00 руб
  • предложения не найдены
  • предложения не найдены
  • 70 предложений по цене от 420.00 до 26,007.00 руб
  • 5 предложений по цене от 1,335.00 до 14,900.00 руб

Аналоги по показанию и способу применения

Аналоги совпадают по коду ATC 4-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показанию и способу применения.

Аналоги по коду ATC 3-го уровня

Аналоги совпадают по коду ATC 3-го уровня. Лекарственные препараты, имеющие различный состав, но могут быть схожи по показания и способу применения.
Все аналоги Зеффикс представлены исключительно в ознакомительных целях и не являются поводом для самостоятельного принятия решения о замене препарата. Перед употреблением препарата проконсультируйтесь с врачом и ознакомьтесь с инструкцией по применению.
САМОЛЕЧЕНИЕ МОЖЕТ НАНЕСТИ ВРЕД ВАШЕМУ ЗДОРОВЬЮ


Зеффикс инструкция

Инструкция по применению. Противопоказания и форма выпуска.


Состав

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудина;

целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, оболочка YS-1R-17307-A (гипромеллоза, титана диоксид Е 171, оксид железа желтый синтетический Е172, оксид железа красный синтетический Е172, макрогол 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки гравировка «GX CG5».

Фармакологическая группа

Антивирусные препараты для системного применения.

Код АТХ J05A F05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Ламивудин - антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудина является трифосфат (ТФ) ламивудина, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламивудина в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция: ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимум концентрации в сыворотке крови достигается через 1:00. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг в сутки, что приблизительно 1,1-1,5 мкг / мл и минимальный уровень - 0,015-0,020 мкг / мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время появления максимальной концентрации в сыворотке крови и его уровень (до 47%). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетического кривой «концентрация-время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение в терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина имеет линейный характер, препарат очень незначительной степени связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часа после приема внутрь составляет примерно 0,12.

Метаболизм вероятность метаболического взаимодействия ламивудина мала, учитывая низкий уровень (5-10%) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Вывод: средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0,3 л / ч / кг. Период полувыведения - от 5 до 7:00. Большая часть ламивудина выводится в неизмененном виде с мочой путем клубочковой фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% от выводимого ламивудина.

Показания

Хронический вирусный гепатит В у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Противопоказания

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудина или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Исследования по взаимодействию проводили только у взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется незначительно связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном виде.

Зеффикс выводится главным образом путем активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например, триметопримом. Другие препараты (ранитидин, циметидин) выводятся только частично этим механизмом, поэтому во взаимодействие с Зеффикс не вступают.

Препараты, которые выделяются главным образом путем активного транспорта органических анионов или путем клубочковой фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола в дозе 160 мг / 800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови на 40%. Зеффикс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функции почек коррекции дозы Зеффикс не требуется.

При одновременном применении Зеффикс и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций С max (28%) в зидовудина, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикс.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикс с общеупотребительными иммуносупрессантами (например, циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводилось.

Зеффикс может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабином при одновременном применении этих препаратов, так Зеффикс не рекомендуется назначать в сочетании с залцитабином.

Зеффикс может подавлять внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабину при одновременном применении этих препаратов. Поэтому Зеффикс не рекомендуется назначать в сочетании с эмтрицитабином.

Ламивудин in vitro подавляет внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщение также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и Кладрибин. Поэтому сочетанное применение ламивудина с Кладрибин не рекомендуют.

Особенности применения

В начале и во время поддерживающего лечения Зеффикс состояние пациентов должен регулярно контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита В.

В случае прекращения лечения Зеффикс или потери эффективности этого лечения у некоторых больных с хроническим гепатитом В возможные клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита. Обострение гепатита проявлялось в первую очередь повышением уровня АЛТ в сыворотке крови, а также повторной появлением вирусной ДНК. В большинстве случаев эти явления проходят без лечения. Летальные случаи наблюдаются редко; причинная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестен.

После прекращения лечения Зеффикс пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 4 месяцев для выявления признаков рецидива гепатита путем клинического обследования и оценки уровня печеночных тестов (АЛТ и билирубина) с последующим динамическим наблюдением согласно клиническим состоянием. Данных о повторного назначения Зеффикс больным, у которых развился рецидив гепатита В, недостаточно.

У пациентов с умеренной и тяжелой патологией почек концентрации ламивудина в плазме крови растут вследствие снижения почечного клиренса, поэтому для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин дозу необходимо уменьшить (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты, перенесшие трансплантацию, и больные с поздними стадиями заболевания печени более склонны к активной репликации вируса. Учитывая крайне низкую функцию печени у таких пациентов, реактивация гепатита после отмены ламивудина или потери эффективности лечения может привести к тяжелой или даже летальной декомпенсации. Для таких больных рекомендуется мониторинг показателей гепатита В, функции печени и почек и противовирусной эффективности лечения. Если лечение по любой причине прекратили, рекомендуется наблюдать пациентов в течение по крайней мере 6 месяцев после отмены терапии. Больных с признаками печеночной недостаточности во время или после лечения при необходимости следует обследовать чаще.

Данные о применении ламивудина пациентами, которые одновременно получают иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены.

Установлено, что в результате длительной терапии появляются субпопуляции вируса гепатита В (разновидность YMDD) с пониженной чувствительностью к ламивудина. В некоторых случаях этот вид может вызвать рецидив гепатита.

При лечении пациентов с совместной инфекцией ВИЧ и ВГВ, которые получают или будут получать антиретровирусную терапию, в состав которой входит ламивудин, необходимо поддерживать дозу ламивудина, предназначенную для лечения ВИЧ-инфекции.

В настоящее время информации о влиянии ламивудина на трансплацентарной передачи ВГВ нет. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентов следует предупредить, что лечение ламивудином не умаляет риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

При применении нуклеазидних аналогов является сообщение о случаях лактатацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно связанные с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Так как ламивудин является нуклеозидными аналогом этот риск не может быть исключен. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить, когда уровни аминотрансфераз быстро растут, возникают прогрессивная гепатомегалия или метаболический лактоацидоз неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы поражения пищеварения, такие как тошнота, рвота и боли в животе, могут свидетельствовать о развитии лактатацидоза. Тяжелые случаи, иногда с летальным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью / стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем сывороточного лактата. Следует проявлять осторожность при назначении аналогов нуклеозидов любому пациенту с гепатомегалией (особенно женщинам с ожирением), гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (в том числе некоторыми лекарственными средствами и алкоголем). Пациенты с ко-инфекцией гепатита С, которые применяют альфа-интерферон и рибавирин, могут быть в группе особого риска. Этим пациентам следует уделять особое внимание.

Обострение гепатита.

Обострение во время лечения.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите является довольно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии, уровень АЛТ сыворотки может увеличиться в некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки - снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки обычно не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляцию ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудина (разновидность YMDD ВГВ) было определено в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, в первую очередь оказывается высоким уровнем АЛТ и повторного появления ДНК ВГB (см. Раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, которые имеют вид YMDD ВГВ, следует рассматривать добавления второго агента, который не имеет перекрестной резистентности к ламивудина.

Обострение после прекращения лечения.

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляются повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторного появления ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований по наблюдению за пациентами без лечения, частота случаев с повышенным уровнем АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, применявших ламивудин (21%) по сравнению с теми, кто получал плацебо (8 %). Тем не менее, доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышение уровня АЛТ после лечения состоялась между 8 и 12 неделями после лечения. В большинстве случаев показатели со временем вернулись к норме, однако некоторые закончились летально. Если лечение Зеффикс прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически, и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина), не менее чем в течение четырех месяцев, а затем в соответствии с клинической картины.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты после трасплантации печени, и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Через нарушенную функцию печени у этих пациентов, реактивация гепатита результате прекращения приема ламивудина или потери его эффективности при лечении может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсации. Этих пациентов необходимо контролировать по клиническим, вирусологическим и серологическими параметрами, связанными с гепатитом В, функции печени и почек, и противовирусным ответом при лечении (по крайней мере каждый месяц), и, если лечение прекращено по любой причине, в течение не менее 6 месяцев после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген / антитело ВГВ, и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациентов, которые испытывают признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Б уло продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivoвызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальные дисфункции у младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологические нарушения (анемия, нейтропения), метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологические нарушения (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут быть преходящими или постоянными. Любой ребенок, который испытала влияние нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должно находиться под клиническим и лабораторным контролем и быть полностью обследована на возможность возникновения митохондриальных дисфункций при появлении соответствующих признаков и симптомов.

Дети.

Ламивудин применяли детям (в возрасте от 2 лет) и детей с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Пациенты ко-инфицированы ВИЧ.

Для лечения пациентов, которые одновременно инфицированы ВИЧ и сейчас получают или планируют получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудин-зидовудин, доза ламивудина, предназначенной для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг / два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами ) должна быть сохранена. Для пациентов с ко-инфекцией ВИЧ, которые не требуют антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность. Большое количество данных о беременных (более 1000 случаев экспозиции) указывает на отсутствие токсичности, что приводит к порокам развития. Зеффикс можно применять в период беременности по клиническим показаниям.

Если беременность наступила во время лечения Зеффикс, следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Лактация. На основании данных по лечению ВИЧ в более чем 200 пар мать / ребенок концентрации ламивудина в сыворотке у младенцев, вскармливались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и прогрессирующим уменьшением до невизначаемих количеств, когда дети , которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, которая попадает в организм младенца на грудном вскармливании, очень низкая и поэтому может приводить к экспозиций субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у новорожденных при кормлении грудью. Поэтому, для женщин, которые применяют ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание, принимая во внимание преимущество кормления грудью для ребенка и преимущество лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует принять во внимание, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления ламивудин-резистентных штаммов ВГВ у новорожденных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Пациентов нужно проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы при лечении ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудина следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза Зеффикс 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут принимать таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме раствора орального.

Препарат принимать независимо от приема пищи. Таблетку глотать целиком, запивая водой.

Во время лечения следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффикс возможное для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности лечения, которое проявляется рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффикс рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффикс.

Нарушение функции почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин дозу следует уменьшить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде раствора орального (ламивудин 5 мг / мл).

Дозировка для взрослых

КК, мл / мин
Начальная доза Зеффикс
Поддерживающая доза Зеффикс
От 30 до 50
20 мл (100 мг)
10 мл (50 мг)
От 15 до 30
20 мл (100 мг)
5 мл (25 мг)
От 5 до 15
7 мл (35 мг)
3 мл (15 мг)
<5
7 мл (35 мг)
2 мл (10 мг)

По данным, полученным при лечении пациентов, которые находились на прерывистом гемодиализе (не билше 4:00 2-3 раза в неделю), после начального уменьшения дозы ламивудина в соответствии с КК дальше уменьшать дозу препарата на период гемодиализа нет необходимости.

Нарушение функций печени.

По данным, полученным при лечении пациентов с нарушением функции печени, включая терминальные стадии у больных перед трансплантацией печени, нарушение функций печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина, потому уменьшать дозу этой группе больных нужды нет, если только нарушение функции печени не сопровождается нарушением функций почек.

дети

Безопасность и эффективность препарата у детей младше 18 лет не установлены, поэтому нет рекомендаций относительно назначения препарата этой возрастной категории пациентов.

Передозировка

При изучении острой токсичности в ходе опытов на животных применение ламивудина в очень высоких дозах не мало токсического воздействия на один орган. Сведения о последствиях острой передозировки людей ограничены. Летальных исходов не зафиксировано, состояние всех пациентов нормализовувався. Специфических признаков и симптомов передозировки не выявлено.

В случае передозировки рекомендуется контролировать состояние больного и проводить стандартную поддерживающую терапию. Учитывая то, что ламивудин диализируется, можно применять непрерывный гемодиализ, однако специальных исследований не проводили.

Побочные реакции

Во время клинических исследований больные хроническим гепатитом В ламивудин переносили хорошо. Частота побочных эффектов и изменений лабораторных показателей (за исключением повышения уровня аланиламинотрансферазы (АЛТ) и КФК (КФК) при приеме Зеффикс была сходна с таковой при приеме плацебо. Самые распространенные: недомогание и быстрая утомляемость, инфекции дыхательных путей неприятные ощущения в горле и миндалинах, главный боль, дискомфорт и боль в животе, тошнота, рвота и диарея.

Побочное действие
Данные интегрированных клинических исследований, III фаза
Плацебо (n = 200)
Зеффикс 100 мг (n = 416)
недомогание
и повышенная утомляемость
28%
26%
Инфекции дыхательных путей
17%
19%
Головная боль
21%
22%
Дискомфорт и боль
в брюшной полости
17%
15%
Тошнота и рвота
17%
16%
диарея
12%
14%
Повышение уровня АЛТ
во время лечения *
13%
13%
Повышение уровня АЛТ после лечения **
8%
19%
Повышение уровня КФК *
5%
9%

Процент пациентов с показателями лабораторных нарушений III и IV степени во время лечения.

** Процент пациентов с показателями увеличения уровня АЛТ III и IV степени после лечения.

Побочные реакции, описанные ниже, классифицированы по органам и системам и по частоте возникновения. Частота возникновения касается только тех побочных действий, которые возможно, по меньшей мере, связанные с применением Зеффикс. Применяется такая классификация: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000 ), очень редко (<1/10000).

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: повышение уровня АЛТ, которое чаще возникало после лечения Зеффикс, чем после приема плацебо. Обострение гепатита, первично диагностировано за повышением уровня АЛТ и возникало в процессе лечения, а также после отмены ламивудина. В большинстве случаев показатели со временем снижаются, очень редко случаются летальные исходы.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: повышение уровня КФК, мышечные расстройства, включая миалгии, судороги.

Очень редко рабдомиолиз.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень редко тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы - реакции гиперчувствительности:

редко ангионевротический отек.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Часто высыпания, зуд.

У ВИЧ-инфицированных пациентов были зафиксированы случаи панкреатита и периферической нейропатии (или парестезии), но четкой взаимосвязи с лечением ламивудином не установлено. У больных хроническим гепатитом В не наблюдалось различий в частоте вышеупомянутых эффектов по сравнению с плацебо-группой.

По пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированную терапию аналогами нуклеозидов сообщалось о случаях лактатацидоза, что обычно сопровождались тяжелой гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Есть отдельные сообщения о случаях таких побочных эффектов у пациентов с хроническим гепатитом В в стадии декомпенсации, однако взаимосвязи этих проявлений с применением Зеффикс не установлено.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 14 таблеток в блистере из алюминиевой фольги, по 2 блистера в картонной упаковке.