Доксорубицин-Виста

Состав

Действующее вещество: doxorubicin;
1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий 2 мг доксорубицина гидрохлорида
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты соляной 0,1 М, вода для инъекций.
Лекарственная форма:
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакологическая группа

Противоопухолевые средства. Антрациклины и родственные соединения.

Фармакологические свойства

Фармакологические.
Доксорубицин - антрациклиновый антибиотик. Точный механизм действия окончательно не выяснен.Предполагается, что доксорубицин проявляет свой противоопухолевый эффект через цитотоксические механизмы действия, особенно путем интеркаляции ДНК, подавление фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все они оказывают вредное влияние на синтез ДНК: Интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к угнетению РНК и ДНК-полимеразы путем нарушения распознавания оснований и специфичности последовательностей. Подавление топоизомеразы II вызывает одно и дволанцюгови разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает вследствие химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН *, последствиями чего является мутагенез и хромосомные аберрации.
Специфика токсичности доксорубицина, очевидно, связана прежде всего с пролиферативной активностью здоровой ткани. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поврежденными нормальными тканями.
Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицина следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточный захват доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжелые токсические эффекты.
Фармакокинетика.
Распределение
После введения доксорубицин быстро выводится из крови и широко распространяется в тканях, включая легкие, печень, сердце, селезенку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объем распределения составляет около 25 л / кг. Степень связывания с белками составляет 60-70%.
Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при наличии метастазов головного мозга или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие уровни препарата. Доксорубицин быстро распространяется в асцит, где он достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.
Выведение
Выведение доксорубицина из крови является трехфазным с периодами полувыведения в 12 минут (распределение), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени.Основным метаболитом является фармакологически активный доксорубицинола. Другими метаболитами являются деоксирубицин агликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгат. Около 40-50% дозы выделяется с желчью в течение 7 дней, из которых около половины выводятся из организма в неизмененном виде лекарственного средства, а остальные в виде метаболитов. Только 5-15% введенной дозы выводится с мочой.
Особые группы пациентов
Поскольку вывод доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленного экскреции, а следовательно, увеличение содержания и накопления в плазме крови и тканях.
Хотя почечная экскреция является второстепенным путем вывода для доксорубицина, тяжелая почечная недостаточность может влиять на полный вывод.
В исследовании среди пациентов с избыточным весом (> 130% от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был сокращен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Показания

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, в том числе острой лейкемии, лимфомы, злокачественных новообразований у детей и солидных опухолей у взрослых, в частности карциномы молочной железы и легких.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам лекарственного средства, других антрациклинов или антрацендионами. Беременность, период кормления грудью.
При внутривенном введении:
персистувальна миелосупрессия (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечений) тяжелые нарушения функции печени тяжелые нарушения функции миокарда нестабильная стенокардия недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность 4-й степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; стоматит; наличие язв ротовой полости; продроме симптомами может быть жжение, удлинение лечения при наличии этого симптома Не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности предшествующее лечение максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и / или другими антрациклинами и антрацендионами.
При внутрипузырном введении:
инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия.
Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря больным со стенозом уретры, в которых невозможна катетеризация; больным с инвазивными опухолями, которые проникли сквозь стенки мочевого пузыря.

Особые меры безопасности

Доксорубицин является сильнодействующим цитотоксическим лекарственным средством, могут назначать, подготавливать и вводить только специалисты, прошедшие подготовку по безопасному использованию лекарственного средства. При применении доксорубицина следует соблюдать следующие действия.
Приготовление:
Цитостатики подготавливаются для применения только персоналом, который прошел обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы ознакомьтесь с соответствующими действующими установками.
Беременных женщин не следует допускать к работе с этим лекарственным средством.
Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.
Все материалы, используемые для растворения, введение или уборки, включая перчатки, следует собрать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью дальнейшей высокотемпературной утилизации (700 ○ С).
Всегда мойте руки после снятия перчаток.
Загрязнения:
В случае контакта препарата с кожей загрязненный участок следует тщательно промыть с мылом водой или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного зуда.
В случае контакта лекарственного средства с глазами промойте глаз (глаза), придерживая веки, большим количеством воды в течение не менее 15 минут или обычным раствором хлорида натрия 9 мг / мл (0,9%). Затем обратитесь к врачу.
Раствор, утечка или был разлит, следует развести раствором натрия хлорида с 1% активного хлора или фосфатным буфером (pH> 8) до обесцвечивания раствора. Используйте ткань / губку, хранящейся в указанном месте. Промойте два раза водой. Положите все ткани в пластиковый пакет и герметично закройте для сжигания.
Утилизация:
Препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следуйте инструкции по работе с цитостатическими лекарственными средствами.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Доксорубицин преимущественно следует применять в сочетании с другими цитотоксическими препаратами. Может происходить аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг / гематологии и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца.Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функций печени вследствие сопутствующего лечения могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и / или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксическими или противоопухолевыми (особенно миелотоксическими) препаратами необходима осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, Дакарбазин, дактиномицин, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности.
Клозапин увеличивает риск и серьезность гематологической токсичности доксорубицина.
Доксорубицин может вызывать обострение геморрагического цистита, который развился в результате предшествующей терапии циклофосфамидом.
Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и выводится преимущественно с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например 6-меркаптопурину, метотрексата, стрептозоцином) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировка доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксичными лекарственными средствами является обязательной.
При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрации обоих соединений в сыворотке крови повышаются. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последовательным увеличением их содержания в крови. Это может привести к более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерной иммуносупрессию.
Применение вместе с препаратами, которые влияют на миелоидной функцию (в т .ч. Антиретро-вирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфаниламиды, хлорамфеникол), может привести к нарушению функции кроветворения.
При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т. Ч. Цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.
Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.
При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.
Применение барбитуратов может привести к ускоренному выводу доксорубицина из плазмы крови.
Абсорбция противоэпилептических средств (например карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.
Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламидов и некоторых диуретиков) может привести к гиперурикемии.
Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.
Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорид пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным через основное заболевание. Во время лечения доксорубицином пациенты имеют также избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена прививка против полиомиелита.
Доксорубицин связывается с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потери эффективности обоих препаратов.
Ингибиторы ферментов системы цитохрома Р450 (например, циметидин и ранитидин) могут замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов. Индукторы ферментов системы цитохрома Р450 (например фенобарбитал и рифампицин) могут стимулировать метаболизм доксорубицина и снижать эффективность терапии.
Доксорубицин потенцирует действие облучения и может даже через некоторое время после окончания курса лучевой терапии вызывать тяжелые симптомы в облученной области. Лучевая терапия усиливает кардиотоксичность и гепатотоксичность.
При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении.
При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклины (например доксорубицин) после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумабом, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 27 недель. Поэтому следует избегать лечения антрациклинами течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначать раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и / или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньший рост концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Одновременное назначение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.
Усиление нейтропении и тромбоцитопении были зарегистрированы после одновременного применения прогестерона.
Повышение (21-47%) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдались при совместном применении с сорафениба в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения

Лечение доксорубицином должно осуществляться под контролем опытного врача-онколога.Рекомендуется, чтобы по крайней мере первая фаза терапии доксорубицином проходила в условиях стационара, так как в это время пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярного контроля главных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учетом вида опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. До начала лечения доксорубицином необходимо провести исследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением главных гематологических показателей.
Особую осторожность следует проявлять в отношении больных, которым назначена в прошлом, настоящем или будущем лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжелая местная реакция в участках облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжелую, иногда летальную гепатотоксичность.
Предварительное облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг / м 2 площади поверхности тела.
До или во время терапии доксорубицином следует провести такие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорография грудной клетки; ЭКГ; мониторинг фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), например с помощью эхокардиографии или радионуклидной ангиографии; ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты. Если имеется гепатит B или гепатит C в анамнезе (при необходимости, провести тест на антитела), необходимо делать печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация болезни.
Тяжелые инфекции и / или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Имеющиеся инфекции следует лечить до начала терапии.
Состояние пациента должен восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.
У пациентов с ожирением (т.е.> 130% массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.
При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжелыми и требуют соответствующего лечения.
Доксорубицин не следует вводить интратекально или внутримышечно, подкожно или в форме длительной инфузии (поскольку есть сообщения о том, что доксорубицин в сочетании с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); также его нельзя смешивать с любыми другими лекарственными средствами.
При наличии у пациента нарушений функции почек коррекция доз обычно не нужна.
Пациенты репродуктивного возраста (и женщины, и мужчины) должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и в течение не менее 3 месяцев после окончания лечения доксорубицином.
Экстравазация
Экстравазация доксорубицина вызывает тяжелый и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и / или жжение в месте введения препарата. В случае подозреваемого экстравазации следует немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его в другую вену. К пораженному месту необходимо приложить пакет со льдом. Сообщалось о применении в таких случаях с разным успехом таких мероприятий, как: промывание солевым раствором, локальное введение ГКС средств или раствора бикарбоната натрия (8,4%), а также применение диметилсульфоксида. Благотворное влияние обеспечивается местным нанесением 1% мази гидрокортизона. В случае экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии о необходимости широкого вскрытия пораженного участка.
Кардиотоксичность
Лечение антрациклинами ассоциированное с риском кардиотоксичности, что может манифестировать в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) проявлений.
Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического влияния доксорубицина преимущественно представляют собой синусовую тахикардию и / или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмии, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия и брадикардия, а также предсердно-желудочковой блокады и блокаду ножек пучка Гиса. Как правило, эти проявления не сопровождаются возникновением отсроченной кардиотоксичности и вообще не требуют прекращения лечения доксорубицином.
Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2-3 месяца после завершения лечения.Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после завершения лечения. Удаленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и / или симптомами застойной сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Отмечены также отмечены случаи, такие как перикардит / миокардит. Тяжелой и опасной для жизни формой антрациклин кардиомиопатии является застойная сердечная недостаточность, которая является кумулятивным дозообмежувальним проявлением токсичности препарата.
Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, лечившихся доксорубицином, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.
Поскольку установлено, что с увеличением кумулятивной дозы антрациклинов риск развития кардиомиопатии, кумулятивная доза доксорубицина не должна превышать 450- 550 мг / м 2поверхности тела. При более высоких дозах риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Кроме того, перед началом каждого курса терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.
При наличии у пациента кардиологических заболеваний после лучевой терапии области сердца или средостение, а также лечение другими кардиотоксическими неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг / м 2 поверхности тела, и необходим тщательный мониторинг функции сердца.
Пациентам группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить путем 24-часовых непрерывных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не уменьшается.
Риск развития кардиотоксического поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, лечились ранее антрациклинами и / или антрацендионами, больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, пациентов пожилого возраста (от 70 лет) и детей (до 15 лет).
Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендуемой максимальной кумулятивной дозы. Необратимая застойная сердечная недостаточность может развиться даже при общей дозе 240 мг / м 2 поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предшествующую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицина), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.
Сообщалось о развитии острых тяжелых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.
При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как уменьшение амплитуды комплекса и пролонгация систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.
Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксическими препаратами, особенно с длинным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 дня, и препарат может продолжать циркулировать в крови до 24 недель. Поэтому следует по возможности избегать лечения антрациклинами течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины назначают раньше этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.
Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином больных с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксические препараты, например циклофосфамид.
У детей и подростков выше риск возникновения проявлений удаленной кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин больше, чем у мужчин. Для контроля такого воздействия препарата рекомендованы дальнейшие кардиологические обследования.
Существует вероятность того, что токсическое воздействие доксорубицина и других антрациклинов или антраценедионами может быть аддитивным.
Контроль функции сердца
Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Рекомендуется проводить ЭКГ-исследования до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острой, но транзиторной (оборотной) токсического действия доксорубицина и не являются основаниями для приостановления терапии препаратом. Однако устойчивое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксического поражений, вызванных антрациклинами. При снижении на 30% амплитуды комплекса QRS или уменьшении на 5% фракции укорочение лечения доксорубицином рекомендуется прекратить.
Оптимальным методом прогнозирования развития кардиомиопатии является оценка снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ), которая определяется с помощью ультразвукового или сцинтиграфического исследования сердца. ФВЛЖ необходимо определять до начала лечения доксорубицином и проверять каждый раз после увеличения кумулятивной дозы на 100 мг / м 2поверхности тела. Исследование также следует проводить при появлении каких-либо клинических признаков сердечной недостаточности. Как правило, снижение абсолютного показателя фракции выброса левого желудочка до уровня ниже 50% или более чем на 10% у пациентов с нормальными исходными показателями (ФВЛЖ> 50%) считается признаком развития нарушений функции сердца. В таких случаях необходимо тщательно взвесить потенциальный риск и пользу от продолжения терапии доксорубицином.
Миелосупрессия
Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается угнетение функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже - тромбоцитопения и анемия. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10-14 суток после введения доксорубицина.Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 дней после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжелой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис / септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможен летальный исход.
Терапию доксорубицином нельзя начинать или продолжать, если количество полинуклеарные гранулоцитов меньше 2000 / мм 3. При лечении острого лейкоза этот предел, в зависимости от обстоятельств, может быть ниже.
В результате тяжелой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что свидетельствует о необходимости снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.
Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.
Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с прелейкемической фазой или без нее, отмечался у пациентов, лечившихся антрациклинами. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении таких препаратов в сочетании с ДНК-повреждающими антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при повышении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Доксорубицин имеет эметогенные свойства. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжелых случаях могут прогрессировать до язвы слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливает от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии.
Вторичные новообразования в полости рта
Были сообщения об очень редких случаях рака ротовой полости у пациентов, проходивших длительную (более 1 года) терапию доксорубицином или получали совокупную дозу препарата, превышающую 720 мг / м 2. Случаи вторичного рака ротовой полости диагностировали как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язвы ротовой полости или какого-либо дискомфорта, который может свидетельствовать о вторичном рак ротовой полости.
Кожные реакции в месте введения
Флебосклероз может возникать при введении в малые вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита / тромбофлебита в месте введения.
Легочная токсичность
В случае комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицин, таксанов или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на область средостения, а также при лечении пациентов со склонностью к легочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на легкие.
Гиперурикемия
Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемией с развитием острой подагры или уратной нефропатии.
Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л / м 2 поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
Нарушение функции печени
Поскольку доксорубицин выводится преимущественно с желчью, при наличии нарушений функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты - усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определять уровни АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы и билирубина). Пациентам с тяжелой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин.
Изменение окраски мочи
Пациентов следует предупреждать, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.
Другое. Доксорубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых препаратов.Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурину. Также отмечался токсическое воздействие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).
Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, в том числе эмболии легочной артерии (в некоторых случаях летальные).
Синдром лизиса опухолей. Доксорубицин может вызвать гиперурикемией как следствие экстенсивного катаболизма пуринов, сопровождающий быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкализация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток.
Вакцинация. Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом в результате химиотерапии, в том числе доксорубицина, может привести к серьезным или летальных инфекций. Следует избегать прививки живой вакциной пациентов, принимающих доксорубицин. Нейтрализована или инактивированная вакцина может быть назначена, но ответ на такую вакцинацию может быть слабая.
Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затрудненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры по причине больших внутрипузырном опухолей).
Внутрипузырном терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ
Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.
Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.
Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.
Внутриартериальное применения доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или региональной терапии первичной гепатоцеллюлярной картины.

Способ применения и дозировка

Доксорубицин-Виста следует вводить только под надзором квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо осуществлять тщательный мониторинг состояния пациента во время лечения.

Через риск летальной кардиомиопатии перед каждым приложением необходимо взвешивать риски и пользу индивидуально для каждого пациента.

Доксорубицин-Виста предназначается для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Доксорубицин-Виста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии на протяжении часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2-3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл(0,9 %) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл(5 %) для инъекций, в течение 2-15 минут. Этот метод минимизирует риск появления тромбофлебита или перивенозних кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования пузырей и некроза тканей. Введение путем струйной инъекции не рекомендовано через риск экстравазации, что может происходить даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего положения и предыдущего лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьировать в зависимости от показаний(солидные опухоли или острый лейкоз) и в зависимости от его использования в определенной схеме лечения(в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами или в составе многопрофильной процедуры, которая включает комбинацию химиотерапии, хирургической процедуры и лучевой терапии, а также гормональное лечение).

Монотерапия. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела(мг/м2). Исходя из этого, рекомендуется доза 60-75 мг/м2 площади поверхности тела каждые три недели в случае применения доксорубицина в виде монотерапии.

Комбинированная терапия. При введении доксорубицина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсичное влияние, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклиновие соединения, такие как даунорубицин, идарубицин та/або епирубицин, дозу доксорубицина нужно уменьшить до 30-60 мг/м2 каждые 3-4 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полную дозу(например, в случае иммуносупрессии, пациенты преклонных лет), альтернативная доза представляет 15-20 мг/м2 поверхности тела на неделю.

Для профилактики кардиомиопатии рекомендуется, чтобы совокупная общая доза доксорубицину в течение жизни(включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин), не превышала 450-550 мг/м2 площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующей болезнью сердца, которые получают облучение средостения та/або сердца, предварительно лечились алкилувальними лекарственными средствами или получают сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичними лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска(пациенты, которые болеют артериальной гипертензией уже больше чем 5 годы, имеют коронарные, клапанные или миокардиальные сердечные нарушения, пациенты возрастом свыше 70 лет) рекомендованная максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м2 площади поверхности тела, также нужен тщательный мониторинг функции сердца таких пациентов.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени, дозу следует уменьшать, как показано в таблице 1:

Таблица 1

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печенки(>85 мкмоль/л).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации(ШКФ) меньше 10 мл/мин следует назначать 75% рассчитанной дозы.

Пациенты с чрезмерным весом

Может нуждаться снижение начальной дозы или удлинение интервала между применением доз пациентам с чрезмерным весом.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин-Виста может применяться для внутрипузырной инстилляции для лечения поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции(ТУР). Рекомендованная доза одной инстилляции для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30-50 мг препарата, растворенного в 25-50 мл физраствора. Оптимальная концентрация представляет приблизительно 1 мг/г. Раствор должен оставаться в пузыре в течение 1-2 часов. В течение этого периода пациенту следует изменять положение тела на 90 градусы каждые 15 минуты. Для избежания нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов, чтобы они воздержались от потребления напитков в течение 12 часов до инстилляции(это должно снизить выделение моче приблизительно до 50 мл на час). Инстилляции могут проводиться с недельным или месячным интервалом, в зависимости от того, это терапевтическое или профилактическое лечение.

Дети

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина, детям следует применять максимальные совокупные дозы, которые зависят от возраста. Для детей(в возрасте до 12 лет) максимальной совокупной дозой считается 300 мг/м2, в то время как для подростков(в возрасте от 12 лет) максимальная совокупная доза представляет 450 мг/м2. Для младенцев максимальные кумулятивные дозы еще не установлены, но предусматривается еще низшая переносимость.

Дозы для детей следует уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Предусматривается развитие миелотоксичности, по меньшей мере в течение 10-14 дней после начала лечения.

Передозировка

Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупресии(в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), как правило, через 10-14 дни, желудочно-кишечных токсичных эффектов(в частности, воспаление слизистой оболочки) и острых сердечных изменений, которые могут наблюдаться в течение 24 часов. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливания гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечения желудочно-кишечных симптомов и дисфункций сердца. Следует рассмотреть возможность перемещения пациента в стерильную комнату и использование гемопоэтичних факторов роста.

Одноразовые дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными.

Хроническая передозировка суммарной дозой, которая превышает 550 мг/м2, увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой осуществляется традиционными средствами. Замедленная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до шесть месяцев после передозировки.

Возможная терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объем распространения, и только 5 % дозы выводится почками.

Побочные реакции

Дозолимитированными токсичными эффектами являются подавление функции костного мозга и кардиотоксичность. Доксорубицин может потенцировать побочные эффекты лучевой терапии и других химиотерапевтических препаратов (стрептозоцина, метотрексата, циклофосфамида).

Со стороны сердечной системы

Кардиомиопатия, сердечная недостаточность; симптомы кардиотоксичности, в частности аритмия, могут появляться сразу же после введения препарата; изменения ЭКГ(в частности признаки блокады сердца, уплощения зубца Т и депрессия сегмента ST) могут наблюдаться до две недели после введения доксорубицина : синусная тахикардия; перикардит и миокардит, артериальная гипертензия, одышка, вазодилатация, тахиаритмия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, асимптоматичное уменьшение фракции выбросов левого желудочка и застойная сердечная недостаточность. Кардиотоксичность может проявляться в виде тахикардии, в том числе наджелудочковой тахикардии и изменений на ЭКГ. Пациентам с нарушениями функции сердца рекомендован регулярный контроль ЕГК и осторожное применение препарата. Тяжелая сердечная недостаточность может возникать внезапно, без предыдущих изменений ЕГК. Сообщалось о наджелудочковых и желудочковых экстрасистолах, транзиторной аритмии(особенно синусовая аритмия).

Риск развития кардиомиопатии растет с ростом совокупной дозы препарата. Не следует превышать совокупную дозу в 450-550 мг/м2 поверхности тела, хотя необоротная застойная сердечная недостаточность возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м2 поверхности тела.

Факторами риска следует считать возраст от 70 лет или до 15 лет. Также есть сообщение о том, что предыдущее или одновременное получение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина содействует развитию кардиомиопатии, индуктируемой введением доксорубицина.

Явления кардиотоксичного влияния могут наблюдаться через несколько недель, месяцев, или даже лет по завершению терапии с применением доксорубицина. Риск развития сердечной недостаточности у пациентов с онкологическими заболеваниями при получении доксорубицина хранится в течение всей жизни.

Инфекции и инвазия

Инфекции, сепсис, септицемия, септический шок.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Миелосупрессия, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Через возможную депрессию костного мозга, который может проявиться приблизительно через 10 дни после введения препарата, следует регулярно контролировать гематологические показатели у пациентов с гематологическими и негематологическими заболеваниями. Клиническими проявлениями токсичного влияния доксорубицину на костный мозг/ гематологические параметры могут быть лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальное следствие.

Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.

Со стороны органов зрения. Конъюнктивит, усиленное слезовыделение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения. В одиночных случаях возможны токсичное поражение легких(с такими проявлениями, как частое дыхание, удушье/плевральное потоотделение, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентричний гранулематоз/притеснения дыхания, которое угрожает жизни; синдром, который напоминает постпульмонектомичний; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних отделов респираторной системы.

Со стороны пищеварительного тракта

Через 5-10 сутки после введения доксорубицина могут наблюдаться тошнота, блюет, воспаление слизистых оболочек(стоматит, эзофагит, проктит), гиперпигментация слизистой оболочки рта, диарея, боль в животе, колит, анорексия, запор, диспепсия, боль в рту, кандидоз слизистой оболочки рта, гастрит, дисфагия, сухость в рту, метеоризм, гингивит. Поражение желудочно-кишечного тракта может повлечь образование язв, эрозию слизистой оболочки желудка, кровотечения, некроз и перфорацию кишечнику.

Воспаление слизистых оболочек (мукозит) чаще всего начинается из ощущения жжения в ротовой полости и горле через 5-10 дни после введения препарата и может прогрессировать к образованию язв, ассоциируемых с риском вторичной инфекции. Мукозит может также поражать влагалище, прямую кишку и пищевод.

Со стороны почек и мочевыводящей системы

При внутрипузырном применении доксорубицина возможны такие побочные эффекты, как гематурия, дизурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, некроз стенки мочевого пузыря, боль при мочеиспускании, полиурия, полакиурия, странгурия, ноктурия. Обычно эти реакции умеренной тяжести и непродолжительные. При внутрипузырном приложении также иногда развивается геморрагический цистит, который может повлечь уменьшение вместимости мочевого пузыря. Доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет. Возможные инфекции мочевыводящих путей, острая почечная недостаточность, дизурия и вагинит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Оборотная аллопеция развивается в большинстве пациентов. Возможны гиперпигментация ногтевого ложа и кожных складок, аномальная пигментация, обесцвечение кожи, появление морщин, онихолиз, сухость кожи; ладонно-подошвенная еритродизестезия(ДПЕ), открытые повреждения кожи(негерпетические), грибковая инфекция, буллезная сыпь, дерматит, эритематозная сыпь, дефекты ногтей, лущения кожи, везикулобулезний сыпь, ексфолиативний дерматит, макулопапулезний сыпь, потливость, акнет, оперизувальний герпес, петехии. Доксорубицин вызывает сильное раздражение тканей, при екстравазации в месте введения возможны боль, раздражение, воспаление, тромбофлебит и даже серьезные язвы и некроз тканей.

Есть сообщение о реакциях гиперчувствительности, в частности кожные реакции(высыпание, эритема, зуд, крапивница, ангионевротический отек, лихорадка, анафилаксия), фотосенсибилизация. Доксорубицин потенцирует реакцию нормальных тканей на облучение. Отмечены гиперчувствительность облученной кожи, акральна эритема. В случае применения доксорубицину через некоторое время после окончания курса лучевой терапии также возможна поздняя реакция(возвращение симптомов радиационного поражения).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Генерализуемая миастения, артралгия.

Со стороны эндокринной системы

Иногда наблюдались нарушение роста и эндокринные нарушения у детей препубертатного возраста при интенсивной химиотерапии.

Со стороны метаболизма и питания. Анорексия, дегидратация, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования(включая кисты и полипы)

Редко сообщалось о вторичном остром миелоидном лейкозе (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, которые лечились доксорубицином в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, которые повреждают ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким(1-3 годы).

Со стороны сосудистой системы. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, приливы крови, шок, кровотечение.

Со стороны гепатобилиарной системы. Незначительное транзиторное повышение уровней печеночных ферментов, повышения уровня общего билирубина. В случае сопутствующей лучевой терапии на участок печенки возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печенки.

Со стороны репродуктивной системы. Аменорея, олигоспермия или азоспермия.

Со стороны нервной системы. Парестезия, сонливость, периферическая нейропатия, головная боль, головокружение, бессонница, тревожность, депрессия, невралгия, летаргия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение вкуса.

Эффекты общего характера и местные реакции. В одиночных случаях отмечаются астения, лихорадка, ощущение усталости, недомогания, слабость, в случае слишком быстрого введения препарата возможное покраснение лица. Риск тромбофлебита в месте инъекции можно уменьшить, придерживаясь процедуры введения, описанной выше. Возможный флебосклероз. Ощущение покалывания или жгучей в месте введения свидетельствует о небольшой екстравазацию, в этом случае инфузию следует прекратить и попробовать ввести препарат в другую вену.

Другие эффекты

Боль в костях, мышечно-скелетная боль, фолликулит, боль в груди, судороги ног, отеки, отек ног, носовое кровотечение, боль в спине, недомогание, снижение массы тела, кахексия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, дегидратация.

Обследование. Отклонение показателей ЕГК от нормы.

Побочные проявления у больных, которые получают доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в аксилярные лимфоузлы, самым частым побочным проявлением (кроме характерных для доксорубицина) была потеря веса.

Срок пригодности

К открытию флакона - 2 годы.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºC в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок, его также не следует смешивать из 5-фторурацилом, поскольку может иметь место распад. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочной рН, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл концентрата в стеклянных флаконах(тип I), закупоренных резиновыми пробками, которые обжаты алюминиевыми колпачками с дисками полипропилена. По 1 флакону концентрата в картонной коробке.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.