Круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.
Вид на поперечном разрезе: белая или почти белая шероховатая масса с пленочной оболочкой розового цвета.
Всасывание
Клопидогрел быстро всасывается в дозе 75 мг в сутки. Однако плазменные концентрации неизмененного препарата через 2 ч очень низкие, ниже порога определения (2,2–2,5 нг/л). Всасывание составляет не менее 50% по данным почечной секреции метаболитов клопидогрела.
Метаболизм
Клопидогрел активно метаболизируется в печени, а основной метаболит, фармакологически неактивный — производное карбоксиловой кислоты, составляет около 85% циркулирующего в плазме крови вещества. Максимальные плазменные концентрации этого метаболита (примерно 3 мг/л после многократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигаются примерно через 1 ч после приема внутрь. Клопидогрел является пролекарством. Активный метаболит — тиоловое производное — образуется путем окисления клопидогрела до 2-оксо-клопидогрела и последующего гидролиза. Окисление клопидогрела происходит преимущественно с помощью изоферментов 2В6 и ЗА4 цитохрома Р450 и в меньшей степени — изоферментами 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя их агрегацию. Этот метаболит в плазме не определяется.
Фармакокинетика основного циркулирующего метаболита имеет линейный характер в диапазоне доз клопидогрела от 50 до 150 мг.
Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94%, соответственно).
Выведение
В течение 120 ч после приема внутрь 14С-меченного клопидогрела примерно 50% выводится почками и 46% — через кишечник.
T1/2 основного циркулирующего метаболита после приема одной дозы и приема повторных доз — 8 ч.
После повторного применения 75 мг клопидогрела в сутки плазменные уровни основного циркулирующего метаболита у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ниже, чем у пациентов с умеренно тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 30 до 60 мл/мин) и здоровых добровольцев. Хотя ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с почечной недостаточностью тоже было ниже (25%), чем у здоровых лиц, удлинение времени кровотечения было таким же, как и у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме этого, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов. Фармакодинамика и фармакокинетика клопидогрела оценивались в исследованиях с однократными и повторными дозами у здоровых добровольцев и пациентов с циррозом печени (Child-Pugh класс А или В). Ежедневное применение в течение 10 дней клопидогрела в дозе 75 мг/сут было безопасным и хорошо переносилось. Cmax клопидогрела (при однократном и повторном применении) у пациентов с циррозом печени были во много раз выше, чем у здоровых добровольцев. Тем не менее, плазменные концентрации основного циркулирующего метаболита и АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, а также время кровотечения были сопоставимыми между группами.
Фармакогенетика
Несколько полиморфных ферментов системы Р450 участвуют в активации клопидогрела. Изофермент CYP2C19 вовлечен в образование, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита — 2-оксоклопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, исследованные посредством агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются, в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели гена изофермента CYP2C19*2 и изофермента CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Эти аллели ответственны за снижение метаболизма примерно у 85% представителей европеоидной расы и в 99% — среди представителей монголоидной расы. Другие аллели, связанные со сниженным метаболизмом, представлены изоферментами CYP2C19*4, *5, *6, *7, *8, но они редко встречаются в общей популяции.
Отдельные группы пациентов
Фармакокинетика активного метаболита у отдельных групп пациентов не изучена.
Пожилой возраст
Различий в показателях агрегации тромбоцитов и времени кровотечения у пожилых и молодых пациентов не наблюдалось.
Нарушение функции почек
После повторного применения клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина 5–15 млмин) ингибирование АДФ-редуцированной агрегации тромбоцитов ниже на 25%, чем у здоровых добровольцев; удлинение времени кровотечения одинаково в сравнении со здоровыми добровольцами (доза 75 мг/сут).
Нарушение функции печени
Среднее время кровотечения и ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов сопоставимо со здоровыми добровольцами.
Клопидогрел представляет из себя пролекарство, селективно ингибирует связывание АДФ с его рецептором на тромбоцитах и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa, таким образом предотвращая АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Для развития действия необходима биотрансформация клопидогрела. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, блокируя активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Клопидогрел действует необратимо за счет изменения конфигурации рецептора АДФ. Поэтому тромбоциты, подвергшиеся действию клопидогрела, остаются инактивированными в течение всего периода их жизни; восстановление нормальной функции тромбоцитов возможно со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.
При ежедневном применении клопидогрела в дозе 75 мг с первого дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3–7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии при приеме дозы 75 мг/сут агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40–60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходным значениям, обычно через 5 дней после отмены лечения.
Клопидогрел удлиняет время кровотечения. Он должен назначаться с осторожностью пациентам с повышенным риском кровотечения после травм, операций или в результате других патологических состояний, а также пациентам со склонностью к кровотечениям (особенно желудочно-кишечным и внутриглазным кровоизлияниям).
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции. Больных следует предупредить о том, что, поскольку остановка возникающего на фоне применения препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства (включая стоматологическое) или врач назначает новое для пациента ЛС.
В период лечения необходимо контролировать показатели системы гомеостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.
При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.
Не рекомендуется назначать пациентам с ишемическим инсультом давностью менее 7 дней.
Может вызвать диспепсию и диарею (содержит гидрогенизированное касторовое масло).
Очень редко на фоне применения клопидогрела развивалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, иногда после краткосрочного применения. Состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциированной с неврологическими нарушениями, поражением почек и лихорадкой. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — потенциально жизнеугрожающее состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Препарат Зилт® не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом и работу с техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.