ИНСТРУКЦИЯ
по применению средства
Веротекан
Действующее вещество
Топотекан
Лекарственная форма:
лиофилизат для приготовления раствора для инфузий
Состав:
1 флакон содержит:
активное вещество: топотекана гидрохлорид в пересчете на топотекан -1 мг; вспомогательные вещества: винная кислота - 5,0 мг, маннитол (маннит) - 48,0 мг,
* натрия гидроксид 0,1 М или 1 М раствор или *хлористоводородная кислота 0,1 М или
1 М раствор.
*При необходимости для корректировки рН раствора препарата в технологическом процессе.
Описание:
Пористая масса от светло-желтого до зеленовато-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа:
Противоопухолевое средство - алкалоид
МКБ-10:
XXI.Z80-Z99.Z85.1 В личном анамнезе злокачественное новообразование трахеи, бронхов и легкого
II.C51-C58.C53 Злокачественное новообразование шейки матки
II.C51-C58.C56 Злокачественное новообразование яичника
АТХ:
L.01.X.X.17 Топотекан
Фармакодинамика:
Противоопухолевое действие топотекана обусловлено ингибированием топоизомеразы I, фермента, который непосредственно участвует в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма. Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика:
При внутривенном введении топотекана взрослым в дозе 0,5-1,5 мг/м2 в виде 30- минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой "концентрация- время" (AUC) увеличивается пропорционально увеличению дозы. Связывание с белками плазмы составляет 35%. Объем распределения (Vd) составляет около 132 л.
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН- зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом. Топотекан не ингибирует изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или CYP4A, входящие в систему цитохрома Р450, а также цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу. Плазменный клиренс - 64 л/ч. Период полувыведения (Т1/2) - 2-3 ч 20-60% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.
Плазменный клиренс топотекана у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 41-60 мл/мин) снижается приблизительно на 67%. Vd также несколько уменьшается и, таким образам, Т1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана уменьшается на 34%. Vd уменьшается на 25%, что приводит к увеличению Т1/2 с 1,9 ч до 4,9 ч. Плазменный клиренс топотекана у пациентов с печеночной недостаточностью снижается до 67%, Т1/2 увеличивается приблизительно на 30 %, при этом значимых изменений в Vd не наблюдается.
При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с 1-м днем (19,1 л/ч/м2 по сравнению с 21,3 л/ч/м2).
Показания:
- Мелкоклеточный рак легкого.
- Рак яичника.
- Рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Противопоказания:
- Повышенная чувствительность к топотекану или компонентам препарата.
- Выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1500/мкл, тромбоцитов - менее 100000/мкл).
- Анемия (гемоглобин ниже 9г/дл).
- Беременность и период лактации.
- Детский возраст (отсутствие достаточного опыта).
Беременность и лактация:
Веротекан противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания. В период лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Способ применения и дозы:
Внутривенно в виде 30-минутной инфузии.
Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть≥1500/мкл, тромбоцитов - ≥100000/мкл, а гемоглобин - ≥9 г/дл.
Мелкоклеточный рак легкого. Рак яичников.
По 1,5 мг/м2 ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели. Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичника составляет 8-11,7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого -6,1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект достигается после 5 и более курсов терапии).
Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов ≥1000/мкл, тромбоцитов - ≥100000/мкл, а гемоглобин - ≥9 г/дл (в том числе после переливания крови, если это необходимо).При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов менее 500/мкл) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует:
- снизить дозу препарата до 1,25 мг/м2 в день или при необходимости до 1,0 мг/м2 в день.
либо
- последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, доза топотекана должна быть уменьшена.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии менее 25000/мкл доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы препарата ниже 1,0 мг/м2, терапию топотеканом следует прекратить.
Рак шейки матки
Рекомендуемая доза топотекана - 0,75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м2. Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.
Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: количество нейтрофилов >1500/мкл, тромбоцитов - ≥100000/мкл,. а гемоглобин -≥9 г/дл (в том числе после переливания крови, если это необходимо). При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38 °С и выше при количестве нейтрофилов менее 1000/мкл)для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0,6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов менее 10000/мкл доза топотекана должна быть уменьшена аналогичным образом.
В качестве альтернативы снижению дозы топотекана при фебрильной нейтропении рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы топотекана), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г- КСФ сохраняется, доза топотекана для последующих курсов должна быть уменьшена на 20% до 0,45 мг/м2.
Дозы у пациентов с нарушением функции почек
Монотерапия
Для пациентов с КК ≥40 мл/мин коррекции, режима дозирования не требуется.
Рекомендуемая доза для пациентов с КК от 20 до 39 мл/мин составляет 0,75 мг/м2 в день. Рекомендации по режиму дозирования у пациентов со снижением КК менее 20 мл/мин отсутствует.
Комбинированная терапия
Начинать терапию топотеканом в комбинации с цисплатином для лечения рака шейки матки рекомендуется только пациенткам, у которых концентрация креатинина в плазме крови не превышает 1,5 мг/дл. Если во время лечения концентрация креатина в плазме крови превысила 1,5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы /отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных по продолжению терапии топотеканом в виде монотерапии у больных раком шейки матки.
Дозы у пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушением функции печени (концентрация билирубина от 1,5 до 10 мг/дл) коррекция дозы не требуется.
Правила приготовления инфузионного раствора
Содержимое флакона растворяют в 1 мл стерильной вода для инъекций до концентрации 1мг/мл.
Полученный раствор необходимо разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.
Побочные эффекты:
Длительное применение не вызывает повышения токсического действия топотекана. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицируется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000; включая отдельные случаи).
Со стороны системы кроветворения: очень часто - нейтропения, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения; редко - выраженные кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требующие специфического лечения).
Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности, кожная сыпь, анафилактоидные реакции, ангионевротический отек.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота (в т.ч. тяжелой степени), абдоминальная боль, запор, нейтропенический колит, стоматит, анорексия (в т.ч. тяжелой степени); часто - гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто-алопеция.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичной инфекции; часто - слабость, сепсис.
Передозировка:
Симптомы: нарастающее угнетение костного мозга, стоматит.
Лечение: симптоматическое, специфический антидот неизвестен.
Взаимодействие:
Усиление миелосупрессии возможно при комбинированном применении топотекана с другими цитостатическими препаратами, что требует соответствующей коррекции дозы топотекана.
Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности их назначения, а именно, от того, назначают ли препараты платины в 1-й или 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день. Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:
- цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 0,75 мг/м2 с 1-го по 5-й день - цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м2 и топотекан в дозе 1,25 мг/м2 с 1-го по 5-й день;
- карбоплатин в 1-й день: AUC 5 (формула Кальверта), топотекан в дозе 0,5 мг/м2 с 1-го по 5-й день;
- карбоплатин в 5-й день: AUC 5 (формула Кальверта), топотекан в дозе 1,0 мг/м2 с 1-го по 5-й день;
Топотекан не ингибирует изоферменты цитохрома Р450. Совместное применение с гранисетроном, ондансетроном, морфином, глюкокортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Особые указания:
Лечение топотеканом должно проводиться под наблюдением специалиста, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.
Не рекомендуется назначать монотерапию топотеканом в качестве первой линии терапии.
Гематологическая токсичность топотекана зависит от его дозы, необходимо регулярно проводить анализы крови с определением уровня гемоглобина, гематокрита, количества лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.
При сочетании топотекана с другими цитостатическими препаратами необходимо корректировать его дозу.
При развитии выраженной нейтропении необходимо тщательное наблюдение с целью своевременной диагностики инфекционных осложнений. Нейтропения, индуцированная лечением топотекана, может служить причиной развития нейтропенического колита. Пациентов необходимо наблюдать на предмет появления симптомов интерстициальной болезни легких (ИБЛ) (например, кашель, лихорадка, одышка и/или гипоксия). При подтверждении вновь выявленной ИБЛ терапию топотеканом следует прекратить. При возникновении выраженной тромбоцитопении необходимы: крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр кожных покровов и слизистых оболочек, а также выделений (для выявления признаков кровотечения). Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам во время терапии топотеканом следует использовать надежные способы контрацепции.
При работе с препаратом необходимо соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами. При случайном попадании препарата на кожу или в глаза необходимо промыть их большим количеством воды.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:
Некоторые нежелательные эффекты препарата, такие как повышенная утомляемость и слабость могут отрицательно влиять на способность к концентрации внимания и быстроту психомоторных реакций. Следует учитывать общее клиническое состояние и возможность развития нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Форма выпуска/дозировка:
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 мг во флаконе бесцветного стекла.
Упаковка:
Один флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
5 флаконов вместе с инструкцией по применению помещают в пачку с перегородками или специальными гнездами из картона.
25, 40 или 75 флаконов с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона (для стационаров).
Условия хранения:
В защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска из аптек:
По рецепту