Трисептол инструкция по применению

действующее вещество: sulfamethoxazole, trimethoprim;

1 таблетка 400 мг / 80 мг содержит сульфаметоксазола - 400 мг, триметоприма - 80 мг

1 таблетка 100 мг / 20 мг содержит сульфаметоксазола - 100 мг, триметоприма - 20 мг

крахмал картофельный, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный, кальция стеарат, повидон.

Лекарственная форма. Таблетки.

Фармакологическая группа.
Антибактериальные средства для системного применения.
Комбинация сульфаниламидов и триметоприма, включая производные.

Код АТС J01Е Е01.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату патогенными микроорганизмов, в случаях, когда преимущество от такого лечения превышает возможный риск; необходимо решить вопрос о том, нельзя применять только один антибактериальное средство.

ЛОР-органов и дыхательных путей: синусит, средний отит, острый и хронический бронхит, бронхоэктазы, пневмония (в том числе вызванная Pneumocystis carinii), фарингит, ангина (при инфекциях, вызванных β-гемолитическим стрептококком группы А, частота эрадикации не вполне достаточное ).

Инфекции почек и мочевыводящих путей: острый и хронический цистит, пиелонефрит, уретрит, простатит, мягкий шанкр.

Инфекции пищеварительного тракта: брюшной тиф и паратиф, шигеллез (вызванные чувствительными штаммами Shigella flexneri i Shigella sonnei, если показана антибактериальная терапия), диарея «путешественника», вызванная энтеротоксигенными штаммами Escherichia coli, холера (в дополнение к восстановлению жидкости и электролитов).

Другие бактериальные инфекции: острый и хронический остеомиелит, бруцеллез, нокардиоз, актиномикоз, токсоплазмоз, американский бластомикоз.

Повышенная чувствительность к триметоприма и сульфаметоксазола (включая сульфаниламидные производные, противодиабетические средства сульфонилмочевины, а также тиазидные диуретики) и другим компонентам препарата.

Острый гепатит, нарушение функции печени, порфирия.

Заболевания крови, нарушения гемопоэза, анемия, вызванная дефицитом фолиевой кислоты, дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Почечная недостаточность, которая характеризуется клиренсом креатинина менее 15 мл / мин (за исключением случаев проведения гемодиализа).

Пациентам, проходящим курс химиотерапии.

Нельзя назначать в комбинации с дофетилида.

Взрослые и дети старше 12 лет. Начальная доза составляет 2 таблетки Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) после еды, которую следует запивать большим количеством жидкости. При тяжелых инфекциях можно назначать более высокие суточные дозы - до 3 таблеток Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки. Для поддерживающей терапии длительностью более 14 дней рекомендуется принимать по 1 таблетке Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки.

Дети 6-12 лет. Рекомендуемая суточная доза для детей составляет 6 мг триметоприма и 30 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела. Эту дозу следует разделить на два приема.

Рекомендуемая суточная доза для детей в возрасте от 6 до 12 лет - 1 таблетка Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки.

Детям до 6 лет рекомендуется применять другие лекарственные формы препарата (суспензия).

Продолжительность курса лечения при острых инфекциях, за исключением гонореи, - не менее 5 суток и еще 2 дня после исчезновения симптомов заболевания. Трехдневный курс лечения может быть достаточным для женщин с неосложненным острым циститом. Однако детям при этом заболевании рекомендуется применять препарат в течение 5-7 дней. При остром бруцеллезе продолжительность лечения должна составлять не менее 4 недель, а при нокардиозе - даже больше (по 6-8 таблеток в течение 3 месяцев).

Для профилактики и лечения токсоплазмоза (Toxoplasmosis) можно применять схему дозирования для Pneumocystis carinii.

При неосложненной гонореи возможен однодневный курс лечения - по 5 таблеток Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или двухдневный курс лечения - по 4 таблетки Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки.

Для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг триметоприма и 100 мг сульфаметоксазола на 1 кг массы тела. Эту дозу следует распределять на 2 или более приемов, а лечение продолжать в течение 14-21 дня.

Для профилактики пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, рекомендуемая доза составляет 2 таблетки Трисептолу 400 мг / 80 мг 1 раз в сутки или 2 таблетки Трисептолу 400 мг / 80 мг через день, или 2 таблетки Трисептолу 400 мг / 80 мг 2 раза в сутки в течение периода повышенного риска инфекции.

Для профилактики детям обычную терапевтическую дозу, рассчитанную на основе возраста ребенка и массы тела, назначают 1 раз в сутки или 3 раза в неделю 3 дня подряд. Эта доза соответствует примерно 150 мг / м2 триметоприма и 750 мг / м2 сульфаметоксазола. Максимальные суточные дозы триметоприма и сульфаметоксазола составляют 320 мг и 1600 мг соответственно.

Следует избегать применения препарата, кроме случаев, когда проводят гемодиализ.
Измерения плазменной концентрации сульфаметоксазола рекомендуется проводить через
2-3 дня лечения (через 12:00 после приема Трисептолу). Если плазменная концентрация сульфаметоксазола достигает 150 мкг / мл, лечение следует приостановить до тех пор, пока концентрация сульфаметоксазола не уменьшится до 120 мкг / мл.
Пациенты, которым регулярно проводят гемодиализ, должны получать 50% от обычной дозы препарата перед гемодиализом и половину дозы после окончания этой процедуры. Гемодиализ продолжается 4:00, в течение которых из организма выводится 44% триметоприма и 57% сульфаметоксазола. Препарат не рекомендуется применять в дни, когда гемодиализ не проводится.
С особой осторожностью следует применять Трисептол пациентам пожилого возраста, поскольку в этой категории пациентов чаще развиваются побочные реакции, особенно у лиц с почечной или печеночной недостаточностью, или при одновременном применении других лекарственных средств.

Побочные реакции.
Со стороны пищеварительного тракта: часто возникают боли в животе, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, диарея и анорексия. Иногда развивается стоматит и глоссит, а очень редко - панкреатит и псевдомембранозный колит. Лечение Трисептолом может привести к увеличению уровня билирубина и трансаминаз в сыворотке крови, в редких случаях могут возникать некротический гепатит, холестатическая желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто появляются высыпания, крапивница. Фоточувствительность, а в некоторых случаях - эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), пурпура Шенлейна-Геноха.
Аллергические реакции: в единичных случаях отмечали такие побочные эффекты, как повышение температуры, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, аллергический миокардит, узелковый периартериит, красная волчанка. Очень редко может появиться аллергический эозинофильный альвеолит, который является потенциально опасным для жизни. Сильные аллергические реакции возникают очень редко, но они также могут представлять угрозу для жизни. Поэтому при появлении эритродермии, сыпь, зуд и первых признаков расстройства дыхания рекомендуется прекратить лечение Трисептолом.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, усталость, бессонница. Иногда появляется звон в ушах, нейропатия (в том числе периферические невриты и парестезии), атаксия, судороги, галлюцинации, увеит, депрессия, апатия. Как один из редких и преходящих побочных эффектов отмечался асептический менингит, который исчезал после прекращения лечения Трисептолом.
Со стороны крови: тромбоцитопения, нейтропения и лейкопения. Иногда появляется агранулоцитоз, мегалобластная, гемолитическая или апластическая анемия, метгемоглобинемия, панцитопения или пурпура, эозинофилия. У пациентов с дефицитом
глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Трисептол может вызвать гемолиз. При дефиците фолиевой кислоты и витамина В12 увеличивается вероятность развития анемии, мегалобластная состояния или нейтропении.
Со стороны дыхательной системы: в единичных случаях - кашель, одышка, легочные инфильтраты. При внезапном появлении этих симптомов необходимо провести обследование больного и рассмотреть вопрос о прекращении лечения Трисептолом.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: в единичных случаях - нарушение функции почек, почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, повышение концентрации мочевины и / или креатинина, кристаллурия. Сульфаниламиды, в том числе Трисептол, могут вызвать повышение диуреза, особенно у больных с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
Метаболические нарушения: редко - гиперкалиемия, гипернатриемия, гипогликемия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - артралгия и миалгия, описано отдельные случаи рабдомиолиза.
У больных СПИДом, которые применяют Трисептол в высокой дозе, могут появляться нейтропения, сыпь, увеличиваться уровень креатинина и печеночных ферментов в сыворотке крови. Описаны случаи грибковых инфекций, таких как кандидоз.

Передозировки.
Симптомы: головная боль, тошнота, рвота, анорексия, колики, нарушения зрения, психические нарушения, спутанность сознания, лихорадка, петехии, пурпура, желтуха, угнетение функции костного мозга. Со стороны системы кроветворения основном возникают позже. Может наблюдаться гематурия, кристаллурия и анурия.
Лечение симптоматическое. Рекомендуется индуцирования рвоты, промывание желудка и форсированный диурез. Выведению сульфаметоксазола может способствовать алкализация мочи, но при этом уменьшается выведение триметоприма. Препарат не выводится из организма с помощью перитонеального диализа, однако он частично выводится с помощью гемодиализа. Реакции повышенной чувствительности можно устранить с помощью стероидных препаратов.
В случае угнетение костного мозга, вызванного длительным применением Трисептолу в высоких дозах, возможно применение лейковорина в дозах 5-15 мг в сутки до нормализации гемопоэза.

Применение в период беременности или кормления грудью.
Не рекомендуется назначать препарат беременным и кормящим грудью.

Дети.
Применяют для лечения детей в возрасте от 6 лет.
Детям до 6 лет при необходимости применяют другие лекарственные формы препарата (суспензия).

Особенности применения.
Редко во время лечения могут развиваться тяжелые, потенциально опасные для жизни побочные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), фульминантной некроз печени, агранулоцитоз, апластическая анемия, дискразия, тяжелые реакции гиперчувствительности.
В случае появления кожной сыпи или ранних симптомов вышеуказанных тяжелых побочных реакций (ангина, лихорадка, боль в суставах, бледность, пурпура, желтуха, которые нельзя объяснить другими причинами) применение Трисептолу следует немедленно прекратить. Кашель, одышка и развитие легочного инфильтрата могут также быть признаками реакции гиперчувствительности. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, в анамнезе которых указаны тяжелая аллергическая реакция или бронхиальная астма.
Пациенты пожилого возраста. С особой осторожностью следует применять Трисептол пациентам пожилого возраста, поскольку побочные реакции чаще развиваются у этой категории пациентов, в частности у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью или при одновременном приеме других лекарственных средств. Кожные реакции, угнетение костного мозга и тромбоцитопения являются самыми частыми побочными реакциями. Пациенты пожилого возраста, диуретики, в частности тиазиды, более склонны к развитию тромбоцитопенической пурпуры.
Пациентам с нарушением функции почек дозу препарата следует уменьшить.
У пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с ранее существовавшим дефицитом фолиевой кислоты могут возникать гематологические побочные реакции, характерные при дефиците фолиевой кислоты. Поэтому во время лечения пациентов пожилого возраста, а также пациентов с предполагаемым дефицитом фолиевой кислоты (хронический алкоголизм, пациенты, принимающие противосудорожные средства, недостаточность питания и / или мальабсорбция, почечная недостаточность) следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении фолиевой кислоты.
Побочные реакции чаще развиваются также у больных СПИДом, а также у лиц с другими хроническими заболеваниями, например печеночной недостаточностью.
Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется применять уменьшенные дозы препарата и контролировать концентрацию препарата в плазме крови.
Компонент триметоприм, входящий в состав Трисептолу, может вызвать гиперкалиемии у пациентов, применяющих другие препараты, увеличивающие уровень калия в крови, или у лиц с нарушенным метаболизмом калия (например, хроническая почечная недостаточность). В этих групп пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в крови в случае развития
гиперкалиемии следует отменить препарат.
В первые несколько дней лечения препарат может вызвать гипогликемию даже у пациентов, у которых нет сахарного диабета. Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью, нарушением питания, а также лица, которые применяют высокие дозы препарата, особенно склонны к развитию гипогликемии.
Во избежание развития кристаллурии при лечении препаратом необходимо принимать соответствующее количество жидкости, не менее 1,5 л. Риск кристаллурии повышается при нарушении питания.
При длительном применении препарата необходимо регулярно контролировать показатели формулы крови, тромбоцитов, функции почек и печени и осадка мочи. Для ослабления гематологических эффектов при лечении можно добавлять фолиевую кислоту (5-10 мг / сут) без риска любого уменьшение антибактериальных эффектов препарата.
При дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы Трисептол может провоцировать гемолиз.
При тонзиллофарингит, вызванном бета-гемолитическим стрептококком-A, следует выбирать препараты, содержащие пенициллин, поскольку комбинация сульфаметоксазола с триметопримом не обеспечивает эрадикацию бактерий и поэтому не может предотвратить возникновение осложнений, например ревматической лихорадке.
Триметоприм ухудшает метаболизм фенилаланина, однако это не влияет на больных с фенилкетонурией при условии соблюдения соответствующей диеты.
При развитии тяжелой продолжительной диареи необходимо рассмотреть возможность появления псевдомембранозного колита. В таких случаях лечение следует прекратить и применить внутрь метронидозол, а при его неэффективности - ванкомицин.
Лечение Трисептолом пациентов с порфирией или заболеванием щитовидной железы требует особой осторожности, поскольку и триметоприм, и сульфаметоксазол могут индуцировать рецидив или обострение этих заболеваний.
Поскольку Трисептол может вызвать фоточувствительность, пациентам следует посоветовать избегать прямого солнечного света или использовать защитную одежду и / или фотозащитными препараты во время лечения.
Следует соблюдать осторожность при назначении Трисептолу пациентам с умственной отсталостью, связанной с Х-хромосомой, поскольку дефицит фолиевой кислоты может привести к обострению психомоторных расстройств, связанных с заболеванием.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.
В связи с тем, что препарат может вызвать головокружение, следует быть осторожным при управлении автотранспорта

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
По химической структуре производные сульфонамида тесно связаны с диуретиками (например ацетазоламидом, тиазидами) и пероральных противодиабетических средств. Существует возможность развития реакций перекрестной гиперчувствительности этих составляющих. Изредка у пациентов, получающих сульфаниламиды, усиливается диурез и / или гипогликемия.
Пациенты пожилого возраста, принимающих диуретики, в частности тиазиды, более склонны к развитию тромбоцитопенической пурпуры.
Трисептол усиливает эффект пероральных антикоагулянтов (кумаринов). Следовательно, при назначении препарата пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, следует тщательно контролировать протромбиновое время и, в случае необходимости, корректировать дозу антикоагулянта.
При одновременном применении Трисептол увеличивает период полувыведения фенитоина на 39% и уменьшает его метаболический клиренс на 27%, что может приводить к токсичности фенитоина. Поэтому при совместном назначении двух препаратов рекомендуется тщательный контроль клинических симптомов и уровня фенитоина в крови.
Сульфаниламиды могут уменьшать связывания с белками плазмы и почечный транспорт
метотрексата, повышая таким образом концентрацию свободного метотрексата и усиливая его системный эффект. Считается, что добавление фолиевой кислоты может снижать риск развития побочных эффектов со стороны системы кроветворения.
При одновременном применении рифампицина и Трисептолу уменьшается период полувыведения триметоприма примерно на одну неделю.
У больных после трансплантации почки, одновременно получали Трисептол и циклоспорин, наблюдалось преходящее ухудшение функции почек.
Преимущественно у пациентов пожилого возраста одновременное применение Трисептолу и дигоксина может повышать концентрацию последнего в сыворотке крови, поэтому может оказаться необходимым контроль уровня дигоксина в сыворотке крови.
Индометацин и другие нестероидные противовоспалительные средства могут повышать концентрацию сульфаниламидов в крови.
Иногда при одновременном назначении Трисептолу больным, получающим пириметамин для профилактики малярии в дозах более 25 мг в неделю, может развиться мегалобластная анемия.
Трисептол может уменьшать эффективность трициклических антидепрессантов.
Как и другие сульфаниламиды, Трисептол также увеличивает эффективность пероральных сахароснижающих средств, поэтому при применении Трисептолу следует тщательно контролировать метаболизм углеводов.
При совместном применении триметоприма и других лекарственных средств (например амантадина или прокаинамида), которые являются катионактивными при физиологическом pH и частично выводятся путем канальцевой секреции, может повышаться концентрация каждого из компонентов. Одновременное применение Трисептолу и зидовудина может повышать риск возникновения гематологических побочных реакций. Если необходимо совместное лечение, то следует контролировать гематологические параметры.
Триметоприм / сульфаметоксазол (160 мг / 800 мг) может до 40% повысить действие ламивудина за счет триметопринового компонента. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола.
Лабораторные тесты
Трисептол, а именно триметоприм, входящий в его состав, может влиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке, проводимого методом конкурентного связывания с белками с применением дигидрофолатредуктазы.
Трисептол может влиять на результаты реакции Яффе (определение креатинина по реакции с пикриновой кислотой в щелочной среде). При этом в диапазоне нормальных значений результаты завышаются примерно на 10%.
Фармакологические свойства.

Фармакологические.
Трисептол - комбинированный антибактериальный препарат с бактерицидным действием, обусловленным синергическим действием его двух компонентов - сульфаметоксазола и триметоприма. Два активные компоненты блокируют две последовательные стадии биосинтеза фолиевой кислоты в микроорганизмах и подавляют биосинтез нуклеиновых кислот и белка. Путем конкурентного ингибирования сульфаметоксазол препятствует включению ПАБК, жизненно важной для микроорганизмов соединения, к молекуле дигидрофолиевой кислоты и подавляет дигидрофолатсинтетазу. Триметоприм избирательно подавляет дигидрофолатредуктазу, фермент, который превращает дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую кислоту. Этот эффект является выборочным, поскольку родство триметоприма с дигидрофолатредуктазой бактерий в несколько раз (105) выше, чем с человеческим ферментом, и потому, что организм человека способен получать фолиевую и фолиновую кислоты с окружающей среды, тогда как микроорганизмы должны синтезировать эти соединения самостоятельно. Соответственно, бактериостатические концентрации компонентов, которые применяют отдельно in vitro, становятся бактерицидными при применении их в комбинации. Комбинация соединений уменьшает риск развития резистентности, тогда как развитие плазмидозвьязуючои резистентности остается возможным. Антибактериальное действие лекарственного средства охватывает широкий спектр грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и простейших.
Препарат эффективен в отношении нижеперечисленных микроорганизмов.
Грамположительные микорганизмы: Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в 90%), коагулазоотрицательные staphylococcus;
грамотрицательные микроорганизмы: Aeromonas spp., Bartonella henselae, Bordetella pertussis, Chlamydia trachomati, Escherichia coli (в 70%), Haemophilus ducrey, Haemophilus influensae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Neisseria meningitides, Proteus spp., Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Burkholderia (Pseudomonas) pseudomallei, Salmonella spp., Salmonella typhi, Salmonella paratyphi (в 90%), Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica (y 90%), Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia;
протозойные возбудители: Isospora belli, Plasmodium spp., Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii;
частично чувствительные микроорганизмы: Brucella spp., Enterobacter spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Serratia marcescens, Shigella spp., Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes;
резистентные микроорганизмы: Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa и Treponema pallidum.
Препарат малоэффективен в отношении анаэробных бактерий и неэффективен в отношении анаэробных видов нормальной кишечной флоры.
При инфекциях, вызванных частично чувствительными микроорганизмами, рекомендуется провести пробу на чувствительность, чтобы исключить возможную резистентность возбудителя.
Чувствительность к препарату можно определить стандартными средствами, например методом дисков или методом разведения, который рекомендовал Национальный комитет по клиническим лабораторным стандартам (НККЛС).

Фармакокинетика.
Фармакокинетические параметры обоих компонентов Трисептолу подобные. Это сходство позволяет комбинированно использовать две активных вещества. Обе активные соединения хорошо всасываются после приема внутрь; почти 90% триметоприма и около 80% сульфаметоксазола всасывается из пищеварительного тракта.
Максимальная концентрация в плазме каждого компонента достигается в течение 1-4 часов после перорального применения. Связывание с белками плазмы составляет 42-46% для триметоприма и 66% для сульфаметоксазола. Терапевтический эффект препарата приписывается свободной фракции.
Одновременный прием пищи уменьшает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) триметоприма примерно на 20%. Препарат хорошо распределяется в тканях, условный объем распределения составляет 69-133 л для триметоприма и 10-16 л для сульфаметоксазола.
Концентрация в тканях и концентрация в различных жидкостях организма подобные концентрации в сыворотке крови. Оба компонента проникают через гематоэнцефалический барьер, плаценту, а также могут проявляться в ликворе, среднем ухе, вагинальной жидкости, слюне, желчи, а триметоприм - также в бронхиальном секрете. Оба компонента Трисептолу проникают в грудное молоко.
Оба компонента препарата метаболизируются главным образом в печени. Активные вещества, а также их метаболиты выводятся почками (путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции) концентрация триметоприма и сульфаметоксазола в моче выше, чем концентрация в крови.
Период полувыведения триметоприма - 10-12 часов, сульфаметоксазола - 9-12 часов. Почти 80% принятой дозы триметоприма и около 30% дозы сульфаметоксазола выводятся с мочой в неизмененном виде. Концентрация обоих компонентов в крови поддается определению через 24 часа после приема.
Незначительная часть молекул выделяется с желчью. Ни один из компонентов не может быть удален с помощью перитонеального диализа, однако оба компонента можно частично удалить с помощью гемодиализа.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста почечный клиренс сульфаметоксазола уменьшается.
Фармакокинетика у больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 25 мл / мин): период полувыведения обоих компонентов препарата увеличивается (20-30 часов).

Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства:
таблетки белого с кремовым оттенком цвета.

Срок годности.
5 лет.

Условия хранения.
Хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.

Упаковка.
По 10 таблеток в блистере, по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
АО «Лекхим-Харьков».

Местонахождения.
Украина, 61115, г.. Харьков, ул. 17-го Партсъезда, 36.