ИНСТРУКЦИЯ
для применения препарата
Панимун Биорал
Форма выпуска
Капсулы, раствор для приема внутрь
Состав
Панимун Биорал капсулы
1 капсула содержит циклоспорин 25, 50 и 100 мг; в упаковке 50 шт.
Панимун Биорал раствор для приема внутрь
1 мл содержит циклоспорин 100 мг; во флаконе 50 мл.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивный препарат. Циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Исследования на животных показали, что циклоспорин удлиняет время выживания трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки и легких, ингибирует развитие клеточного иммунитета (в т.ч. и в отношении аллотрансплантата, кожных реакций гиперчувствительности замедленного типа, экспериментально вызванного аллергического энцефаломиелита, артрита, обусловленного адъювантом Фрейнда, реакции "трансплантат против хозяина" (РТПХ) и выработки зависимых от Т-лимфоцитов антител). Циклоспорин подавляет как выработку, так и высвобождение лимфокинов, таких как интерлейкин-2. По экспериментальным данным, циклоспорин блокирует покоящиеся лимфоциты в фазе G или в начале фазы G1 клеточного цикла.
Имеющиеся данные позволяют предполагать, что Панимун Биорал оказывает специфическое и обратимое действие на лимфоциты, незначительно подавляя кроветворение и не влияя на функцию фагоцитов.
Панимун Биорал, показания к применению
трансплантация солидных органов: предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, сердца-легких, легкого, поджелудочной железы; лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты;
трансплантация костного мозга: предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга; предупреждение и лечение РТПХ;
эндогенный увеит: активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов; увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки;
тяжелые формы псориаза, когда стандартная терапия невозможна или неэффективна;
тяжелые формы ревматоидного артрита в фазе обострения у больных, у которых лечение классическими базисными препаратами невозможно или неэффективно;
нефротический синдром: стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром вследствие поражения клубочков (нефропатия с минимальными изменениями, фокальный и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит). Панимун Биорал показан для индукции ремиссии и для поддержания лечения.
Противопоказания
повышенная чувствительность к циклоспорину и другим компонентам препарата;
инфекционные заболевания в стадии обострения;
злокачественные новообразования кожи (прием Панимуна Биорала возможен только после проведения соответствующего лечения или при отсутствии альтернативной эффективной терапии).
Способ применения и дозы
При трансплантации солидных органов лечение Панимуном Биоралом должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10-15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут.
Если циклоспорин применяется вместе с другими иммуносупрессивными препаратами (например, с ГКС или как элемент трех- или четырехкомпонентной схемы терапии), требуются меньшие дозы (например, 3-6 мг/кг, разделенные на 2 приема в начале терапии).
При трансплантации костного мозга начальную дозу следует вводить за сутки до трансплантации. В большинстве случаев предпочтительным является в/в инфузия циклоспорина (3-5 мг/кг/сут). Далее рекомендуется переходить на поддерживающую пероральную терапию Панимуном Биоралом в дозе 12.5 мг/кг/сут.
Поддерживающую терапию проводят, как минимум, в течение 3-6 мес (предпочтительно 6 мес) после чего начинают постепенно снижать дозу до нуля в течение 1 года.
При осложнениях со стороны ЖКТ, снижающих всасывание лекарственного средства, требуются более высокие дозы. Терапию можно начать с Панимуна Биорала, в таком случае рекомендуется доза 12.5-15 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, с первого дня после трансплантации.
У некоторых больных прекращение терапии Панимуном Биоралом может приводить к РТПХ. В таких случаях, продолжение терапии циклоспорином приводит к положительным результатам. При лечении легкой степени РТПХ Панимун Биорал в низкой дозе.
При эндогенном увеите препарат назначают внутрь в начальной дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, до купирования активного воспаления и явного улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях, дозу можно увеличивать до 7 мг/кг/сут на небольшой период. Панимун Биорал назначается при условиях его переносимости и отсутствия изменений биохимических параметров (креатининемия) или артериального давления.
Для достижения начала ремиссии или для купирования обострений воспаления Панимун Биорал назначают одновременно с системными ГКС (0.2-0.6 мг/кг/сут преднизолона или эквивалентными дозами других ГКС).
При поддерживающей терапии доза постепенно снижается до минимальной эффективной, так чтобы она не превышала 5 мг/кг/сут в фазе ремиссии.
При отсутствии улучшения в интраокулярном воспалении через 3 мес после лечения Панимуном Биоралом в соответствующих дозах и совместно с ГКС, необходимо рассматривать альтернативные способы лечения.
При псориазе для индукции ремиссии препарат назначают внутрь в начальной дозе 2.5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. При отсутствии улучшения в течение месяца постепенно увеличивают дозу, но не больше 5 мг/кг/сут. При отсутствии улучшения состояния через 6 мес лечение следует прервать. Также следует прервать лечение у больных, у которых минимальная эффективная доза не совпадает с нормами, установленными для обеспечения лечения.
У пациентов, состояние которых требует быстрого улучшения, можно начинать лечение с дозы 5 мг/кг/сут.
Для поддерживающей терапии каждому больному определяется минимальная эффективная доза, не превышающая 5 мг/кг/сут.
При тяжелом ревматоидном артрите Панимун Биорал назначают внутрь в дозе 3 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, в течение первых 6 недель лечения. При недостаточной клинической реакции, можно постепенно увеличить суточную дозу в зависимости от переносимости препарата, но не более 5 мг/кг/сут. Лечение можно продолжать в течение 12 недель для получения максимального эффекта.
При последующей поддерживающей терапии, необходимо подбирать дозу для каждого больного индивидуально в соответствии с ее переносимостью. Панимун Биорал можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС и/или НПВС.
При нефротическом синдроме для индукции ремиссии Панимун Биорал назначают внутрь в дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Панимун Биорал можно назначать в комбинации с низкими дозами ГКС (при неудовлетворительном результате лечения только Панимуном Биоралом, особенно у больных с резистентностью к ГКС). При отсутствии улучшения через 3 мес терапию Панимуном Биоралом прерывают. Дозы подбирают индивидуально по эффективности (протеинурия) и безопасности (в основном, концентрация креатинина в сыворотке крови), но не более 5 мг/кг/сут. При поддерживающей терапии дозу постепенно снижают до минимального эффективного уровня.
Больным с нарушением функции почек препарат назначают в дозе 2.5 мг/кг/сут под наблюдением врача.
Применение при беременности и кормлении грудью
В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенное действие циклоспорина.
В настоящее время не имеется достаточно широкого опыта применения циклоспорина у беременных женщин. Данные по трансплантации органов у женщин показывают, что по сравнению с традиционной иммуносупрессивной терапией, применение циклоспорина не является дополнительным риском для течения и исхода беременности. Но, учитывая отсутствие хорошо контролированных исследований по применению Панимуна Биорала при беременности, применение препарата возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для женщины преобладает над риском для плода.
При лечении Панимуном Биоралом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: часто - гипертрофия десен, нарушения функции печени, анорексия, тошнота, рвота, диарея; иногда - панкреатит.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - чувство усталости, тремор, чувство покалывания в руках и ногах (обычно на первой неделе терапии); иногда - головная боль, парестезия, судороги, после пересадки печени - энцефалопатия, нарушения зрения и сознания; редко - мышечные судороги, миастения и миопатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия (особенно у больных, перенесших пересадку сердца).
Со стороны системы кроветворения: иногда - анемия; редко - синдром тромбоцитопенической пурпуры и микроангиопатическая гемолитическая анемия и почечная недостаточность (гемолитический уремический синдром).
Со стороны эндокринной системы: часто - гипертрихоз; иногда - обратимая аменорея и дисменорея.
Со стороны водно-электролитного баланса и обмена веществ: иногда - гиперкалиемия, гиперурикемия, гипомагниемия.
Прочие: часто - нарушения функции почек; иногда - сыпь, увеличение массы тела, пастозность.
Особые указания
Наблюдение за больными, перенесшими трансплантацию и получающими препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, адекватными лабораторными и прочими ресурсами.
Панимун Биорал может быть применен в комбинации с ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной терапии (+ГКС и азатиоприн) или четырехкомпонентной терапии (+ГКС, азатиоприн и препараты поликлональных и моноклональных антител). При назначении Панимуна Биорала вместе с другими иммуносупрессантами возникает риск избыточной иммуносупрессии, что может привести к увеличению склонности к инфекциям и развитию лимфом.
Частым и потенциально серьезным осложнением первых нескольких недель лечения Панимуном Биоралом является повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения носят дозозависимый и обратимый характер. При длительном применении у некоторых больных могут возникнуть структурные изменения в почках, например, интерстициальный фиброз. У больных после трансплантации почки эти изменения нужно дифференцировать от изменений, связанных с реакцией отторжения. Во многих случаях хронической нефротоксичности, снижение доз приводит к улучшению состояния.
Панимун Биорал может также вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина сыворотки крови, печеночных ферментов. Эти изменения тоже являются дозозависимыми и обратимыми, поэтому необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени у больных, принимающих Панимун Биорал.
Для мониторирования уровня Панимуна Биорала в цельной крови предпочтительно использовать специфические моноклональные антитела. Можно использовать и метод ВЭЖХ. Необходимо придерживаться стандартного протокола разделения (время и температура). Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, один из многих факторов, влияющих на клиническое состояние больного. Поэтому результаты определения концентрации препарата в крови должны служить лишь ориентиром для подбора дозы, в сопоставлении с другими клиническими и лабораторными показателями.
Во время лечения Панимуном Биоралом необходимо регулярно измерять артериальное давление. При развитии артериальной гипертензии следует начать соответствующую антигипертензивную терапию.
Поскольку имеются сообщения, что в редких случаях Панимун Биорал вызывает небольшое обратимое увеличение содержания липидов в крови, рекомендуется определять их концентрации до и после первого месяца лечения. При значительном повышении уровня липидов, нужно рассмотреть вопрос об ограничении жиров в диете, а при необходимости, уменьшение дозы Панимуна Биорала.
Поскольку циклоспорин иногда приводит к гиперкалиемии или усиливает уже имеющуюся гиперкалиемию, рекомендуется контролировать сывороточные концентрации калия, особенно у больных с выраженным нарушением функции почек.
Больным, получающим Панимун Биорал, назначают диету с низким содержанием калия и избегают назначения препаратов, содержащих калий, или калийсберегающих диуретиков.
При назначении препарата больным с гиперурикемией следует соблюдать осторожность.
Панимун Биорал не назначается больным с неконтролируемой артериальной гипертензией, с нарушениями функции почек, с клинически значимыми инфекциями или с любым видом злокачественных образований (за исключением кожных).
На фоне лечения Панимуном Биоралом может уменьшиться эффективность вакцинации, поэтому применения живых ослабленных вакцин следует избегать. При инфекциях (простуда, грипп и т.д.) следует немедленно обратиться к врачу.
Необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Панимуна Биорала совместно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин-В, ципрофлоксацин, мелфолан, колхицин и триметоприм).
Учитывая, что НПВС могут оказывать отрицательное влияние на почечную функцию, их применение вместе с Панимуном Биоралом или увеличение их дозировки следует проводить только при мониторировании функции почек, особенно в начале лечения.
Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите
Поскольку Панимун Биорал может оказывать отрицательное влияние на функцию почек, его можно назначать только больным с нормальной функцией почек. Необходимо частое исследование функции почек и снижение дозы препарата на 25-50% при повышении креатинина в сыворотке на 30% и более от первоначального его значения до терапии, даже если это значение в пределах нормы.
Дополнительные меры предосторожности при псориазе
Поскольку Панимун Биорал может усиливать имеющиеся нарушения функции почек, следует измерять уровень креатинина в сыворотке крови не реже 2 раз до начала лечения, через каждые 2 недели в течение первых 3 мес терапии. В дальнейшем больным, получающим препарат в дозе 2.5 мг/кг/сут, при стойких уровнях креатинина в крови, следует проводить анализы 1 раз в 2 мес, а получающим более высокие дозы – 1 раз в мес. При повышении креатинина в сыворотке крови на 30% от начального уровня необходимо снизить дозу на 25-50% (даже если его значение находится в норме). Если такое уменьшение дозы не сопровождается снижением уровня креатинина за месяц, следует прекратить терапию Панимуном Биоралом.
Если при лечении развивается неконтролируемая артериальная гипертензия на фоне соответствующей антигипертензивной терапии, следует прекратить лечение Панимуном Биоралом.
Имеются сообщения о возникновении злокачественных новообразований, особенно кожи, у больных псориазом, получающих Панимун Биорал. Очаги на коже, не типичные для псориаза, обязательно необходимо исследовать путем проведения биопсии, перед тем, как начать лечение Панимуном Биоралом. Больные, имеющие кожаные очаги с неопластическими или пренеопластическими изменениями, могут начать терапию циклоспорином только после лечения этих очагов и только при отсутствии другой альтернативной терапии. Редко наблюдается возникновение лимфопролиферативных нарушений у больных псориазом, лечащихся Панимуном Биоралом, которые как правило, исчезают при прекращении лечения.
Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите
Поскольку Панимун Биорал может ухудшать функцию почек, то должен быть установлен достоверный исходный уровень креатинина сыворотки как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии и в дальнейшем - с 4-недельными интервалами. Более частый контроль необходим при повышении дозы Панимуна Биорала, при присоединении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы.
Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если креатинин сыворотки возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 мес, то лечение Панимуном Биоралом должно быть прекращено.
Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения Панимуном Биоралом возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.
Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений.
Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме
Панимун Биорал вызывает нарушения функции почек, поэтому необходимо часто контролировать функцию почек. Если креатинин сыворотки остается повышенным более чем на 30% от исходных значений при анализах, взятых 2 раза, то требуется снижение дозы на 25-50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2.5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных. Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных бывает трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Панимуном Биоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Панимуном Биоралом структурные изменения в почках наблюдались без повышения креатинина сыворотки. Биопсия почки показана больным стероидозависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Панимуном Биоралом более 1 года.
В редких случаях у больных с нефротическим синдромом, лечившихся иммунодепрессантами (в т. ч. Панимуном Биоралом), отмечалось появление злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина).
Лекарственное взаимодействие
При одновременном применении Панимун Биорал усиливает побочные эффекты ловастатина и колхицина (в т.ч. мышечные спазмы и общую слабость). Поэтому при необходимости назначения данной комбинации следует соблюдать осторожность.
Известно, что различные средства повышают или снижают концентрацию циклоспорина в крови, влияя на активность цитохрома Р450.
Препараты, повышающие уровень Панимуна Биорала в сыворотке крови: кетоконазол, некоторые антибиотики из группы макролидов (эритромицин, джозамицин), доксициклин, пероральные контрацептивы, пропафенон и некоторые блокаторы кальциевых каналов (в т.ч. дилтиазем, никардипин и верапамил).
Препараты, снижающие концентрацию Панимуна Биорала в плазме или цельной крови: барбитураты, карбамазепин, фенитоин, метамизол, рифампицин, нафциллин и в/в вводимый сульфадимидин и триметоприм. Поэтому не рекомендуется применение этих препаратов одновременно с Панимуном Биоралом. Если же требуется одновременное назначение одного из этих препаратов вместе с Панимуном Биоралом, необходимо обязательно контролировать концентрацию циклоспорина в крови и проводить соответствующее изменение в дозировке циклоспорина.
Панимун Биорал снижает клиренс преднизолона и, в отличие от него, метилпреднизолон повышает концентрацию циклоспорина.
Передозировка
Отсутствуют данные об острой передозировке.
Симптомы: при передозировке возможно развитие нарушений функции почек, которые уменьшаются при прекращении терапии.
Лечение: необходимо промыть желудок, индуцировать рвоту. При необходимости проводят симптоматическую терапию. Циклоспорин не выводится при диализе или при гемоперфузии с активированным углем.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°С.
Срок годности
2 года.