Корипрен

Корипрен - препарат, влиющие на ренин-ангиотензиновую систему.
Эналаприла малеат - соль малеиновой кислоты и эналаприла, производное двух аминокислот — L-аланиновой и L-пиролидин-α-карбоновой. АПФ является пептидилдипептидазой, которая катализирует преобразование ангиотензина I в вазопрессорный агент ангиотензин II. После абсорбции эналаприл гидролизируется до эналаприлата, который подавляет АПФ. Ингибирование АПФ приводит к снижению уровня ангиотензина II в плазме крови, что приводит к повышению активности ренина в плазме (вследствие устранения отрицательной обратной связи выделения ренина) и снижению секреции альдостерона. Поскольку АПФ является идентичным киназе II, эналаприл может также ингибировать деградацию брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Однако роль этого механизма в терапевтических эффектах эналаприла все еще не изучена.
Несмотря на то что к механизму, с помощью которого эналаприл снижает АД, главным образом относят супрессию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, эналаприл является гипотензивным даже для пациентов с низкими уровнями ренина. Эналаприл способствует снижению АД без значительного повышения ЧСС у пациентов с АГ, которые находятся и в положении лежа на спине, и в положении стоя. Симптоматическая постуральная артериальная гипотензия — редчайшее явление. У некоторых пациентов она может нуждаться в нескольких неделях лечения для достижения оптимального контроля АД. Внезапная отмена эналаприла не приводит к быстрому повышению АД.
Эффективное ингибирование активности АПФ происходит обычно через 2–4 ч после перорального приема одной дозы эналаприла. Начало гипотензивного действия, как правило, отмечается через 1 ч с максимальным снижением АД через 4–6 ч после приема. Продолжительность действия дозозависима, но при рекомендованных дозах гипотонический и гемодинамический эффекты длились не менее 24 ч.
После приема эналаприла почечный кровоток повышается, в то время как скорость гломерулярной фильтрации остается неизмененной. Признаков задержки в организме натрия или воды не отмечалось. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации до лечения скорость гломерулярной фильтрации, как правило, повышается.
После приема эналаприла в ходе краткосрочных исследований у больных сахарным диабетом и пациентов без него, но с заболеванием почек отмечалось снижение альбуминурии и экскреции с мочой IgG и общего белка.
Дети
Применение препарата у детей в возрасте <16 лет с АГ показало, что фармакокинетика эналаприла при пероральном применении была подобна таковой у взрослых. Пациентам с массой тела <50 кг эналаприл назначали в дозе 0,625; 2,5 или 20 мг/сут, а пациентам с массой тела ≥50 кг — 0,625; 5 или 40 мг/сут. Прием эналаприла 1 раз в сутки снижал нижнее значение АД в зависимости от дозирования. Зависимость гипотензивного эффекта эналаприла от дозы прослеживалась во всех подгруппах (возраст, стадия развития Таннера, пол, раса).
Лерканидипин является антагонистом кальция дигидропиридиновой группы и ингибирует трансмембранное поступление кальция к сердечной мышце и гладким мышцам. Механизм гипотензивного действия основан на непосредственном релаксационном влиянии на сосудистые гладкие мышцы, которые, таким образом, снижают общую периферическую резистентность. Благодаря высокому коэффициенту мембранного деления лерканидипин оказывает пролонгированное гипотоническое действие и не выявляет отрицательные миотропные эффекты вследствие его высокой сосудистой селективности. Поскольку вазодилатация, продуцируемая лерканидипином, начинается постепенно, острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией редко отмечается у пациентов с АГ.
Как и в случаях с другими ассиметричными 1,4-дигидропиридинами, гипотоническая активность лерканидипина главным образом является следствием его (S)-энантиомера.
Фармакокинетика.
Фармакокинетические взаимодействия при сопутствующем назначении эналаприла и лерканидипина не отмечались.
Фармакокинетика эналаприла
Абсорбция. Эналаприл быстро абсорбируется с Cmax плазменных концентраций, которые отмечаются в пределах 1 ч. Наличие пищи в ЖКТ на абсорбцию эналаприла не влияет. После абсорбции эналаприл быстро и экстенсивно гидролизируется в эналаприлат — сильный ингибитор АПФ. Cmax плазменной концентрации эналаприлата отмечается через 3–4 ч после перорального приема дозы эналаприла малеата. Эффективный T½ для аккумулирования эналаприла достигается путем дальнейшего применения эналаприлата через 4 дня после лечения.
Распределение. При приграничных концентрациях, которые являются терапевтически значимыми, происходит связывание эналаприла с белками плазмы крови, которое не превышает 60%.
Метаболизм. Кроме конверсии в эналаприлат, данных о значительном метаболизме эналаприла нет.
Выведение. Экскреция эналаприлата в основном осуществляется почками. Основными компонентами мочи является эналаприлат, что составляет около 40% дозы, и эналаприл, который не подвергся трансформации или метаболизму (около 20%).
Профиль концентрации эналаприлата в плазме крови имеет продолжительную конечную фазу, достоверно обусловленную высвобождением эналаприлата, который связан с АПФ. У лиц с нормальной функцией почек стабильная Cmax эналаприла достигается на 4-й день после начала приема эналаприла. T½ эналаприла при курсовом применении препарата внутрь составляет 11 ч.
Фармакокинетика лерканидипина
Абсорбция. Лерканидипин полностью абсорбируется после перорального приема, а Cmax в плазме крови достигаются через 1,5–3 ч. Два энантиомера лерканидипина показали идентичные профили уровней в плазме крови: время Cmax в плазме крови является идентичным; и как Cmax в плазме, так и AUC в среднем в 1,2 раза выше для (S)-энантиомера. Элиминация полураспада 2 энантиомеров в основном одинаковая. In vivo не отмечается взаимозаменяемости 2 энантиомеров.
Вследствие выраженного метаболизма первого прохождения абсолютная биодоступность перорального лерканидипина в условиях без голодания составляет около 10%.
Однако биодоступность при приеме здоровыми добровольцами в условиях голодания снижается до 1/3 по сравнению с вышеуказанным значением. Пероральная доступность лерканидипина повышается в 4 раза при приеме его через 2 ч после приема пищи с высоким содержанием жира. Препарат следует применять до еды.
Распределение. Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и экстенсивным. Степень сродства белков плазмы крови к лерканидипину >98%. Поскольку уровень белка снижен у пациентов с тяжелой почечной или печеночной дисфункцией, содержимое свободных фракций лерканидипина может быть выше.
Метаболизм. Леркандипин экстенсивно метаболизируется СYР 3А4; никаких продуктов метаболизма не выявлено в моче и кале. Преимущественно лерканидипин трансформируется в неактивные метаболиты и ≈50% дозы экскретируется с мочой.
Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени показали, что лерканидипин демонстрирует незначительное ингибирование двух ферментов СYР 3А4 и СYР 2А6 при концентрациях в 160 и 40 раз выше, чем Cmax в плазме крови, которые достигаются после приема дозы 20 мг. Кроме того, изучение взаимодействия у людей показало, что лерканидипин не модифицирует плазмовые уровни мидазолама (типичного субстрата СYР 3А4) или метопролола (типичного субстрата СYР 2А6). Кроме того, в терапевтических дозах при приеме лерканидипина биотрансформация препаратов, которые метаболизируются СYР 3А4 или СYР 2А6, вероятно, ингибировать не будет.
Выведение. Элиминация главным образом осуществляется путем биотрансформации. Среднее время терминальной элиминации по расчетам составляет 8–10 ч и вследствие высокого сродства к липидным мембранам терапевтическая активность длится 24 ч. После повторного приема кумуляции не отмечается.
Линейность/нелинейность. Пероральный прием лерканидипина приводит к плазмовым уровням, которые не прямо пропорциональны дозе (нелинейная кинетика). После 10; 20 или 40 мг Cmax в плазме крови были в соотношении 1:3:8, а AUC в плазме — в соотношении 1:4:18, предусматривают прогрессивную насыщенность эффекта первичного прохождения через печень. Соответственно доступность повышается с повышением дозы.
Дополнительная информация о специальных популяциях. Показано, что фармакокинетика лерканидипина у лиц пожилого возраста и у пациентов от слабой до умеренной почечной дисфункцией или печеночным нарушением от слабого до умеренного подобна таковой, которая отмечается в общей популяции пациентов. Пациенты с тяжелой почечной дисфункцией или лица, которые зависят от диализа, продемонстрировали более высокие Cmax (около 70%). У пациентов с умеренным и тяжелым поражением печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, повышена вследствие нормального экстенсивного метаболизма препарата в печени.

Показания к применению:
Препарат Корипрен применяется в лечении эссенциальной АГ.

Способ применения:
Корипрен применяют для лечения эссенциальной АГ у пациентов, АД которых недостаточно контролируется только одним эналаприлом 10 и 20 мг. Фиксированную комбинацию Корипрена 10 мг эналаприла/10 мг лерканидипина и 20 мг эналаприла/10 мг лерканидипина не применяют для начального лечения АГ.
Взрослые. Таблетки применяют перорально, рекомендованная доза — 1 таблетка 1 раз в сутки. Препарат следует принимать не позднее чем за 15 мин до еды, желательно утром. Дозу подбирают индивидуально. Повышение дозы следует проводить не чаще 1 раза в 2 нед. Максимальная суточная доза эналаприла не должна превышать 40 мг, лерканидипина — 20 мг. Этот препарат не следует применять одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.
Пациенты пожилого возраста. Дозу следует корригировать с учетом функционального состояния почек и печени пациента. Особая осторожность требуется в начале лечения.
Дозирование при почечной недостаточности: Корипрен 10 мг эналаприла/10 мг лерканидипина и 20 мг эналаприла/10 мг лерканидипина противопоказан пациентам с нарушением функции почек. С осторожностью назначают Корипрен лицам с нарушением функции почек умеренной или средней степени тяжести (клиренс креатинина >30 мл/мин). Корипрен 10 мг эналаприла/10 мг лерканидипина противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и лицам, находящимся на гемодиализе. Максимальная суточная доза — 1 таблетка Корипрена 10 мг эналаприла/10 мг лерканидипина.
Дозирование при печеночной недостаточности. Корипрен противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции печени умеренной или средней степени.

Побочные действия:
Побочные реакции, касающиеся действующих веществ препарата Корипрен отдельно.
Эналаприл
Со стороны системы крови и лимфатической системы: иногда — анемия (включая апластическую и гемолитическую формы); редко — нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, поражение костного мозга, пангемоцитопения, лимфаденопатия.
Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; редко — отек Квинке (ангионевротический отек лица), отек конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани, аутоиммунные нарушения.
Со стороны метаболизма и пищеварения: иногда — гипогликемия (особенно у больных сахарным диабетом), анорексия, тошнота, диарея.
Психические нарушения: часто — депрессия; иногда — спутанность сознания, сонливость, повышенная утомляемость, полуобморочное состояние, бессонница, повышенная возбудимость; редко — аномальные сновидения, нарушение сна.
Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение; часто — головная боль; иногда — парестезия, потеря сознания, нервозность.
Со стороны органа зрения: очень часто — затуманенность зрения.
Со стороны уха и нарушение лабиринта: иногда — головокружение, шум в ушах.
Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда, возможно, вторичный по отношению к чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском, аритмия, стенокардия, тахикардия; иногда — ускоренное сердцебиение.
Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипотензия, бессознательность, цереброваскулярные нарушения, возможно, вторичные до чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов с высоким риском; иногда — внезапное покраснение лица, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия; редко — феномен Рейно.
Со стороны эндокринной системы: синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.
Со стороны органов дыхания, торакальные и медиастинальные нарушения: очень часто — кашель; часто — диспноэ; иногда — ринорея, фарингоринорейная боль и одышка, хрипота, бронхоспазм/БА; редко — легочный инфильтрат, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея, боль в животе, изменение вкуса; иногда — непроходимость кишечника, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, дискомфорт в желудке, сухость во рту, язвенная болезнь; редко — стоматит, афтозный стоматит, глоссит; очень редко — ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — печеночная недостаточность, гепатит (гепатоцеллюлярный или холестатический) или некроз печени, холестаз (включая желтуху).
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; иногда — гипергидроз, зуд, крапивница, алопеция; очень редко — полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, пемфигус, покраснение кожи лица.
Симптоматический комплекс, который может включать все или некоторые из нижеприведенных симптомов: могут отмечаться лихорадка, серозит, васкулит, миалгия/миозит, артралгия/артрит, положительные антиядерные антитела, повышенная скорость оседания эритроцитов, эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, светочувствительность или другие дерматологические проявления, повышенное потоотделение.
Со стороны соединительной ткани и скелетно-мышечных нарушений: иногда — мышечные спазмы.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: иногда — почечная недостаточность, почечные повреждения, протеинурия; редко — олигурия.
Со стороны половой системы и молочных желез: иногда — эректильная дисфункция; очень редко — гинекомастия, импотенция.
Неспецифические нарушения и состояние места введения: очень часто — астения; часто — усталость, боль в грудной клетке; иногда — дискомфорт, нарушение вкусовых ощущений, воспаление языка.
Лабораторные показатели: часто — повышение уровня калия и/или креатинина в крови; иногда — повышение мочевины в крови, снижение натрия в крови; редко — снижение гемоглобина, снижение гематокрита, повышение печеночных ферментов, повышение билирубина в крови.
Лерканидипин (монотерапия)
Побочные реакции отмечаются приблизительно у 1,8% пациентов, получивших лечение. Побочные реакции, наиболее часто возникающие в ходе контролируемых клинических исследований, — головная боль, головокружение, периферический отек, тахикардия, ускоренное сердцебиение и приток крови к лицу. Каждая из вышеуказанных реакций отмечалась у <1% пациентов.
Со стороны иммунной системы: очень редко — гиперчувствительность.
Психические нарушения: очень редко — сонливость.
Со стороны ЦНС: иногда — головная боль, головокружение.
Со стороны сердца: иногда — тахикардия, ускоренное сердцебиение; очень редко — стенокардия.
Со стороны сосудистой системы: иногда — внезапное покраснение лица; очень редко — потеря сознания.
Со стороны ЖКТ: редко — тошнота, диспепсия, диарея, боль в животе, рвота.
Со стороны кожи и подкожных тканей: редко — сыпь.
Со стороны соединительной ткани и скелетно-мышечных нарушений: очень редко — миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко — полиурия.
Неспецифические нарушения и состояние места введения: иногда — периферический отек; редко — астения, усталость.
В спонтанных сообщениях указаны такие очень редкие побочные реакции (<1/10 000): гипертрофия десен, обратимое повышение плазменного уровня печеночных трансаминаз, артериальная гипотензия, частое мочеиспускание и боль в грудной клетке.

Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Корипрен являются: гиперчувствительность к любому действующему веществу (эналаприлу или лерканидипину), любому ингибитору АПФ или дигидропиридинового блокатора кальциевого канала, или любому другому компоненту лекарственного средства; обструкция оттока из левого желудочка, в том числе при стенозе аорты; нелеченая застойная сердечная недостаточность; нестабильная стенокардия; применение на протяжении 1 мес после инфаркта миокарда; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе у пациентов, которые находятся на гемодиализе; тяжелая печеночная недостаточность; при сопутствующем приеме: сильных ингибиторов СYР 3А4; циклоспорина; сока грейпфрута; наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ; наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

Беременность:
В период беременности и кормления грудью применение Корипрена противопоказано.
Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции во время лечения препаратом Корипрен.
Отмечены обратимые биохимические изменения в головках сперматозоидов, которые могут нарушить оплодотворение у некоторых пациентов, проходящих лечение блокаторами кальциевых каналов. В случаях, когда повторные оплодотворения in vitro были безуспешными, и когда этому нет других объяснений, возможной причиной считают блокаторы кальциевых каналов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Гипотензивный эффект Корипрена может быть потенцирован другими лекарственными средствами, снижающими АД, такими как диуретические лекарственные средства, блокаторы α-, β-адренорецепторов и т.п.
Кроме этого, отмечаются нижеприведенные взаимодействия с действующими веществами, которые входят в состав комбинированного продукта.
Нерекомендуемые комбинации
Эналаприла малеат
Гиперкалиемии могут способствовать некоторые активные вещества или терапевтические классы: соли калия, калийсохраняющие диуретические лекарстенные средства, ингибиторы АПФ, ингибиторы ангиотензина II, НПВП, гепарины (с низкой молекулярной массой или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.
Калийсберегающие диуретические лекарственные средства или калиевые добавки
Ингибиторы АПФ снижают потерю калия, вызванную диуретическими средствами. Калийсберегающие диуретические средства (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), калиевые добавки или вещества, содержащие соли калия, могут привести к значительному повышению уровня калия в плазме крови. При сопутствующем их применении при выраженной гипокалиемии его нужно осуществлять с осторожностью и при частом мониторинге плазменного калия.
Литий. Во время сопутствующего введения лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое повышение концентрации плазменного лития и увеличение токсических эффектов. Сопутствующее применение тиазидных диуретических лекарственных средств может повышать концентрации плазменного лития и риск литиевой интоксикации при применении с ингибиторами АПФ.
Поэтому использование эналаприла с литием не рекомендуется, но если сочетанное применение необходимо, уровень плазменного лития должен находиться под строгим контролем.
Эстрамустин. Существует риск повышения побочных реакций, таких как ангионевротический отек.
Лерканидипина гидрохлорид
Ингибиторы СYР 3А4. Поскольку лерканидипин метаболизируется ферментом СYР 3А4, при одновременном введении ингибиторов и стимуляторов СYР 3А4, при метаболизме и экскреции лерканидипина может возникать взаимодействие. Сочетанное применение лерканидипина и сильного ингибитора СYР 3А4 (например кетоконазола, итраконазола, ритонавира, эритромицина, тролеандомицина) противопоказано. Исследование взаимодействия с кетоконазолом, сильным ингибитором СYР 3А4, показало заметное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное увеличение AUC и 8-кратное увеличение Cmax изомера S-лерканидипина).
Циклоспорин и лерканидипин не следует применяться сочетанно. После одновременного применения этих лекарственных средств отмечается повышение концентрации в плазме крови обоих препаратов. Исследования не показали изменений в уровнях плазменного лерканидипина у здоровых добровольцев, когда циклоспорин применяли через 3 ч после приема лерканидипина, но AUC циклоспорина повышался до 27%. Общее введение лерканидипина с циклоспорином приводило к повышению в 3 раза уровня лерканидипина в плазме крови и повышению AUC циклоспорина на 21%.
Лерканидипин не следует принимать с соком грейпфрута (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Как и в случае с другими дигидропиридинами, метаболизм лерканидипина можно ингибировать путем употребления грейпфрутового сока, который приводит к повышению системной доступности лерканидипина и гипотензивного эффекта.
Комбинации, требующие осторожного назначения
Эналаприла малеат
Антидиабетические лекарственные средства
В ходе эпидемиологических исследований возникло предположение, что введение ингибиторов АПФ и антидиабетических препаратов (инсулина, пероральных антидиабетических препаратов) может привести к снижению уровня глюкозы в крови и риску развития гипогликемии. Эти случаи отмечаются в первые недели сочетанного применения вышеуказанных препаратов у пациентов с почечными нарушениями.
Диуретические лекарственные средства (тиазиды или петлевые диуретические лекарственные средства)
Предыдущее лечение высокими дозами диуретических лекарственных средств может привести к снижению ОЦК и риску развития артериальной гипотензии в случае начала лечения эналаприлом. Гипотензивный эффект можно снизить, если отменить диуретические препараты, корригировать снижение ОЦК, назначить соли или начинать терапию с низкой дозы эналаприла.
НПВП. Продолжительное лечение НПВП может снизить антигипертензивный эффект ингибитора АПФ. НПВП и ингибиторы АПФ, которые оказывают дополнительное действие на повышение плазменного калия, могут привести к ухудшению функции почек. Это обычно обратимо. В редких случаях может отмечаться ОПН, особенно у пациентов с нарушением почечной функции — больные пожилого возраста или обезвоженные.
Баклофен. При сочетанном применении отмечается повышение гипотензивного эффекта. Мониторинг АД и коррекцию антигипертензивной дозы проводят по необходимости.
Циклоспорин повышает риск гиперкалиемии при сочетанном применении с ингибиторами АПФ.
Алкоголь усиливает гипотензивный эффект при сочетанном применении с ингибиторами АПФ.
Лерканидипина гидрохлорид
Следует избегать употребление алкоголя, поскольку он может потенцировать эффект сосудорасширяющих гипотензивных лекарственных средств.
Субстраты СYР 3А4. Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном назначении лерканидипина с другими субстратами СYР 3А4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмическими лекарственными средствами III класса (например амиодарон, хинидин).
Стимуляторы СYР 3А4. К сочетанному применению лерканидипина со стимуляторами СYР 3А4, такими как противосудорожные лекарственные средства (например фенитоин, карбамазепин) и рифампицин, необходимо подходить с осторожностью, поскольку гипотензивный эффект лерканидипина может быть снижен. В таких случаях мониторинг АД требуется осуществлять намного чаще, чем обычно.
Дигоксин. Сочетанное применение 20 мг лерканидипина у пациентов, которые проходят длительный курс лечения β-метилдигоксином, не показало случаев фармакокинетического взаимодействия. Здоровые добровольцы, которые получали терапию дигоксином, после введения 20 мг лерканидипина демонстрировали среднее повышение Cmax дигоксина на 33%, тогда как ни AUC, ни почечный клиренс не имели значительных изменений. Пациенты при сочетанном применении дигоксина должны находиться под строгим контролем относительно клинических признаков дигоксиновой интоксикации.
Комбинации, которые следует учитывать
Эналаприла малеат
Амифостин. При сочетанном применении отмечается повышение гипотензивного эффекта.
Трициклические антидепрессанты/нейролептические лекарственные средства/ анестезирующие лекарственные средства/наркотические лекарственные средства
Сочетанное применение некоторых обезболивающих лекарственных средств, трициклических антидепрессантов и нейролептических лекарственных средств с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению АД.
Кортикостероиды, тетракозактид (системные), за исключением гидрокортизона, который применяют при заместительной терапии болезни Аддисона.
При сочетанном применении отмечается снижение гипотензивного эффекта (кортикостероид-индуцированная соль/задержка воды в организме).
Другие гипотензивные лекарственные средства
Сочетанное применение с другими гипотензивными лекарственными средствами может привести к повышению гипотензивного эффекта эналаприла. Одновременное применение нитроглицерина и других нитратов или других сосудорасширяющих лекарственных средств может привести к дальнейшему снижению АД.
Аллопуринол, цитостатические или иммуносупрессивные лекарственные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид
Сопутствующее введение вышеуказанных препаратов с ингибиторами АПФ может привести к повышению риска лейкопении.
Антацидные лекарственные средства приводят к снижению биологической доступности ингибиторов АПФ.
Симпатомиметические лекарственные средства
Симпатомиметические лекарственные средства могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.
Возможно снижение эффекта аминов, повышающихт АД (например эпинефрина).
Ацетилсалициловая кислота и тромболитические лекарственные средства
Эналаприл можно одновременно применять с ацетилсалициловой кислотой (в соответствующей дозе для сердечно-сосудистой профилактики) и тромболитическими лекарственными средствами.
Препараты золота. Нитритные реакции (симптомы, включающие прилив крови к лицу, рвоту, тошноту и артериальную гипотензию) редко отмечаются у пациентов, которые получают лечение инъекциями препаратов золота (натрия ауротиомалат) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая эналаприл.
Лерканидипина гидрохлорид
Мидазолам. У добровольцев пожилого возраста сочетанное применение мидазолама перорально в дозе 20 мг повышает абсорбцию лерканидипина (почти до 40%) и снижает скорость его абсорбции (Tmax было снижено от 1,75 до 3 ч). Изменений в концентрациях мидазолама не отмечалось.
Метопролол. При сочетанном применении лерканидипина и метопролола (блокаторы β-адренорецепторов, которые элиминируются преимущественно печенью) биодоступность метопролола не изменялась, тогда как биодоступность лерканидипина снижалась до 50%. Этот эффект может быть следствием снижения кровотока в печени, вызванного блокаторами β-адренорецепторов, и это может происходить с другими препаратами этого класса. Однако лерканидипин можно безопасно применять сочетанно с блокаторами β-адренорецепторов.
Циметидин. Сочетанное применение циметидина в дозе 800 мг/сут не вызывает значительных модификаций уровня лерканидипина в плазме крови, но необходима особая осторожность при назначении высоких доз, поскольку биодоступность лерканидипина и его гипотензивный эффект могут повышаться.
Флуоксетин. Исследование взаимодействия с флуоксетином (как ингибитора СYР 2D6 и СYР 3А4), которое проводили при участии здоровых добровольцев в возрасте 65±7 лет (средний возраст±стандартное отклонение), не показало клинически значимой модификации фармакокинетики лерканидипина.
Симвастатин. Когда лерканидипин в дозе 20 мг повторно одновременно применяли с 40 мг симвастатина, AUC лерканидипина изменялась незначительно, тогда как AUC симвастатина повышалась до 56% и AUC его основного активного метаболита, β-гидроксикислоты — до 28%. Маловероятно, что такие изменения являются клинически значимыми. Не ожидается взаимодействия, если лерканидипин принимают утром, а симвастатин — вечером, как показано для лекарственных средств этой группы.
Варфарин. Сочетанное применение лерканидипина в дозе 20 мг натощак здоровым добровольцам не приводило к изменению фармакокинетики варфарина.

Передозировка:
До сегодня о случаях передозировки Корипреном не сообщалось. Наиболее вероятными симптомами передозировки являются артериальная гипотензия, брадикардия, рефлекторная тахикардия, шок, ступор, нарушение электролитного баланса и почечная недостаточность, ишемия миокарда, кардиогенный шок, сонливость.
Терапия при передозировке
Лечение в основном направлено на элиминацию действующих агентов и восстановление стабильного сердечно-сосудистого состояния. После перорального приема показано обильное промывание желудка.
Случаи передозировки эналаприла
О передозировке эналаприла у человека доступны лишь ограниченные данные.
Известные на сегодня симптомы передозировки — выраженная артериальная гипотензия (начинается приблизительно через 6 ч после приема препарата), которую сопровождает блокада ренин-ангиотензиновой системы и ступор. Симптомы, которые ассоциируются с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать нарушение гемодинамики, электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, ускоренное сердцебиение, брадикардию, головокружение, ощущение страха и кашель. Уровень эналаприла в плазме крови в 100 и 200 раз выше, чем обычно после приема терапевтической дозы, по сообщениям, после приема 300 и 440 мг эналаприла соответственно.
Лечение: в/в инфузия физиологического р-ра. При необходимости делают инфузию ангиотензина II. Если отмечается артериальная гипотензия, пациента следует положить как при шоке и проводить симптоматическое лечение. Если прием препарата был проведен недавно, необходимо принять меры для элиминации эналаприла малеата (рвота, промывание желудка, прием абсорбирующих агентов или сульфата натрия). Эналаприл может быть удален из крови пациента путем гемодиализа. Показатели жизненно важных функций, электролиты и креатинин плазмы крови следует постоянно контролировать.
Случаи передозировки лерканидипина
Симптомы. Как и в случаях с другими дигидропиридинами, передозировка лерканидипина может вызвать чрезмерную периферическую вазодилатацию с заметной артериальной гипотензией и рефлекторной тахикардией. Сообщалось о 3 случаях передозировки (150; 280 и 800 мг лерканидипина были приняты при попытке осуществления суицида). У пациентов зафиксирована сонливость, кардиогенный шок с тяжелой ишемией миокарда и незначительная почечная недостаточность, рвота и артериальная гипотензия.
Лечение: промыть желудок; высокие дозы катехоламинов, фуросемида, наперстянки и парентеральных плазмозаменителей; активированного угля, слабительных средств и в/в допамина. В случае тяжелой артериальной гипотензии, брадикардии и потери сознания полезной будет терапия атропином, введенным в/в, для противодействия брадикардии. Учитывая продолжительное фармакологическое действие лерканидипина, состояние пациента, который принял чрезмерную дозу, следует контролировать не менее 24 ч. Информации относительно эффективности диализа нет. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, очень маловероятно, чтобы уровень лерканидипина в плазме крови являлся доказательством продолжения фазы риска. Диализ неэффективен.

Условия хранения:
Препарат Корипрен следует в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги при температуре не выше 25 °С.

Форма выпуска:
Табл. п/плен. оболочкой 10 мг + 10 мг блистер, № 28
Табл. п/плен. оболочкой 20 мг + 10 мг блистер, № 28.

Состав:
Препарат Корипрен содержит активные вещества: лерканидипина гидрохлорид 10 мг; эналаприла малеат 10 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 102 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, карбоксиметилкрахмал натрия - 20 мг, повидон К30 - 8 мг, натрия гидрокарбонат - 8 мг, магния стеарат - 2 мг.
Состав оболочки: опадрай белый (02F29056) - 6 мг (гипромеллоза 5cP - 3.825 мг, титана диоксид (Е171) - 1.275 мг, тальк - 300 мкг, макрогол 6000 - 600 мкг).