Антипсихотический препарат (нейролептик).
Препарат Ксеплион (Xeplion) - антипсихотическое, нейролептическое лекарственное средство.
Палиперидона пальмитат гидролизуется до палиперидона. Последний является центральнодействующим активным антагонистом преимущественно серотониновых 5-HT2A-рецепторов, а также дофаминовых D2-рецепторов, адренергических α1- и α2-рецепторов и гистаминовых Н1-рецепторов. Палиперидон не связывается с холинергическими м-рецепторами и с адренергическими β1- и β2-рецепторами. Фармакологическая активность (+) и (−) энантиомеров палиперидона количественно и качественно одинакова.
Предполагается, что терапевтическая эффективность препарата при шизофрении обусловлена комбинированной блокадой D2- и 5-HT2A-рецепторов.
Фармакокинетика
Из-за исключительно низкой растворимости в воде палиперидона пальмитат после в/м введения медленно растворяется и всасывается в системный кровоток. После однократного в/м введения концентрация палиперидона в плазме крови медленно увеличивается, достигая максимума через 13–14 дней (медиана) после введения в дельтовидную мышцу и 13–17 дней после введения в ягодичную мышцу. Высвобождение вещества обнаруживается уже в 1-й день и сохраняется по меньшей мере 126 дней. Характеристики высвобождения активного компонента и схема дозирования препарата Ксеплион обеспечивают длительное поддержание терапевтической концентрации. После однократного введения дозы 25–150 мг в дельтовидную мышцу Cmax в среднем на 28% больше, чем после введения в ягодичную мышцу. В начале терапии введение препарата в дельтовидную мышцу помогает быстрее достичь терапевтической концентрации палиперидона (150 мг в 1-й день и 100 мг на 8-й день), чем введение в ягодичную мышцу. После многократных инъекций разница в воздействии менее очевидна. Среднее отношение Cmax и Css палиперидона после введения 4 инъекций препарата Ксеплион в дозе 100 мг в ягодичную мышцу равнялось 1,8, а после введения в дельтовидную мышцу — 2,2. При дозах палиперидона 25–150 мг AUC палиперидона изменялась пропорционально дозе, а Cmax при дозах более 50 мг увеличивалась в меньшей степени, чем пропорционально дозе.
Медиана T1/2 палиперидона после введения препарата Ксеплион в дозах 25–150 мг колебалась в пределах 25–49 дней.
После введения препарата (−)-энантиомер палиперидона частично превращается в (+)-энантиомер, и отношение AUC (+)- и (−)-энантиомеров составляет примерно 1,6–1,8.
В популяционном анализе кажущийся Vd палиперидона равнялся 391 л; палиперидон связывается с белками плазмы крови на 74%.
За неделю после однократного перорального приема 1 мг препарата 14С-палиперидона с немедленным высвобождением активного компонента с мочой в неизмененном виде выводится 59% введенной дозы; это указывает на отсутствие существенного метаболизма препарата в печени.
Примерно 80% введенной радиоактивности обнаруживалось в моче и 11% — в кале. Известны 4 пути метаболизма препарата in vivo, но ни один из них не обусловливает метаболизм более чем 6,5% введенной дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрогенизация, отщепление бензизоксазольной группы. Хотя исследования in vitro позволяют предположить определенную роль изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 в метаболизме палиперидона, данных о существенной роли этих изоферментов в метаболизме палиперидона in vivo нет. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил заметного различия клиренса палиперидона после перорального приема препарата людьми с активным и слабым метаболизмом CYP2D6. Исследования с использованием микросом печени человека in vitro показали, что палиперидон существенно не ингибирует метаболизм ЛС изоферментами CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 и CYP3A5.
В исследованиях in vitro палиперидон проявлял свойства субстрата P-гликопротеина, а в высоких концентрациях — свойства слабого ингибитора P-гликопротеина. Соответствующих данных in vivo нет, и клиническая значимость этих сведений неясна.
В целом, концентрация палиперидона в плазме крови в период нагрузки после в/м введения препарата Ксеплион лежала в том же диапазоне, что и после приема палиперидона пролонгированного действия перорально в дозах между 6 и 12 мг. Использованная схема нагрузки палиперидона обеспечивает поддержание концентрации в этом диапазоне даже в конце междозового интервала (8-й и 36-й день). Индивидуальные различия фармакокинетики палиперидона после введения препарата Ксеплион у разных пациентов были меньше, чем после приема палиперидона пролонгированного действия перорально. Из-за различия характера изменения медианы концентрации палиперидона в плазме крови при применении этих препаратов, следует проявлять осторожность при прямом сравнении их фармакокинетики.
Нарушение функции печени. Палиперидон не подвергается существенному метаболизму в печени. Хотя применение препарата Ксеплион у больных с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не изучалось, при таких нарушениях функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании применение палиперидона перорально у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) концентрация свободного палиперидона в плазме крови была такой же, как у здоровых добровольцев. У больных с нарушением функции печени тяжелой степени применение палиперидона не изучалось.
Нарушение функции почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести дозу палиперидона следует уменьшить; Ксеплион не рекомендуется применять у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести и тяжелой степени. Было изучено распределение палиперидона после однократного приема внутрь таблетки палиперидона пролонгированного действия 3 мг больными с разной степенью нарушения функций почек. С уменьшением Cl креатинина выведение палиперидона ослаблялось: при нарушении функций почек легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин) — на 32%, при средней степени тяжести (Cl креатинина 30–50 мл/мин) — на 64%, при тяжелой степени (Cl креатинина 10–30 мл/мин) — на 71%, в результате чего AUC0–∞ увеличилась по сравнению со здоровыми добровольцами соответственно в 1,5, 2,6 и 4,8 раза. Исходя из небольшого количества данных о применении препарата Ксеплион у больных с нарушением функции почек легкой степени тяжести и результатов моделирования фармакокинетики, рекомендуемая нагрузочная доза палиперидона для таких больных составляет 75 мг в 1-й и 8-й день; после этого ежемесячно (каждые 4 нед) вводят по 50 мг.
Пожилые больные. Возраст сам по себе не является фактором, требующим коррекции дозы. Однако такая коррекция может потребоваться из-за возрастного уменьшения Cl креатинина.
- Лечение шизофрении у взрослых пациентов;
- профилактика рецидивов шизофрении у взрослых пациентов;
- терапия шизоаффективных расстройств в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с нормотимиками и антидепрессантами у взрослых пациентов.
Противопоказаниями к применению препарата Ксеплион являются: гиперчувствительность к палиперидону или любому компоненту препарата; больные с известной гиперчувствительностью к рисперидону (т.к. палиперидон является активным метаболитом рисперидона).
С осторожностью:
- Ортостатическая гипотензия. Обладая активностью α-адреноблокатора, палиперидон у некоторых больных может вызывать ортостатическую гипотензию. Ксеплион следует с осторожностью применять у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например сердечная недостаточность, инфаркт или ишемия миокарда, нарушение сердечной проводимости), нарушениями мозгового кровообращения или состояниями, предрасполагающими к снижению АД (например обезвоживание, уменьшение ОЦК, применение гипотензивных препаратов).
- Судороги. Как и другие нейролептики, Ксеплион следует с осторожностью применять у больных, имеющих в анамнезе судороги или другие состояния, при которых может снижаться судорожный порог.
- Регуляция температуры тела. С применением нейролептиков связывают ухудшение способности организма снижать температуру тела. Рекомендуется проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион больным, которые могут подвергаться воздействиям, повышающим температуру тела, например сильная физическая нагрузка, высокая температура окружающей среды, воздействие препаратов с активностью м-холинолитиков, а также обезвоживание.
- Интервал QT. Как и в случае других нейролептиков, следует проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион больным, имеющим в анамнезе аритмию или врожденное удлинение интервала QT, либо принимающим препараты, удлиняющие интервал QT.
- Учитывая действие палиперидона на ЦНС, следует с осторожностью применять Ксеплион в комбинации с другими ЛС, действующими на ЦНС, и алкоголем. Палиперидон может ослаблять эффект леводопы и агонистов дофамина.
- Следует проявлять осторожность при назначении препарата Ксеплион пожилым пациентам с деменцией, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви.
Способ применения и дозировка