Зонегран

Действующее вещество: Зонисамид (Zonisamidum).

АТХ
N03AX15 Зонисамид

Фармакологическая группа
Противоэпилептическое средство [Противоэпилептические средства].

Состав
Капсулы 1 капс.
активное вещество:
зонисамид 25 мг
50 мг
100 мг
вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное — 0,75/1,5/3 мг; МКЦ — 49,06/98,12/196,25 мг; натрия лаурилсульфат — 0,19/0,38/0,75 мг
оболочка капсулы: желатин — 36,895/46,575/74,239 мг; титана диоксид (Е171) — 1,105/1,353/1,613 мг; краситель железа оксид черный (Е172) — -/0,072/- мг; краситель «Красный очаровательный» (Е129) — -/-/0,147 мг; краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — -/-/0,002 мг; чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак — 36–40,5/36–40,5/36–40,5 мкг; пропиленгликоль — 4,5–10,5/4,5–10,5/4,5–10,5 мкг; калия гидрохлорид — 0,075–0,15/0,075–0,15/0,075–0,15 мкг; краситель железа оксид черный (Е172) — 36–42/36–42/36–42 мкг
*теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг.

Описание лекарственной формы
Капсулы, 25 мг: размер №4, с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25».
Капсулы, 50 мг: размер №3, с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50».
Капсулы, 100 мг: размер № 1, с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100».
Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.

ОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА:
Зонегран применяется в качестве дополнительного лекарственного препарата у взрослых при лечении парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без.
Зонегран принимают внутрь, запивая водой, во время приема пищи или вне зависимости от приема пищи. Доза препарата подбирается с учетом лечебного эффекта. Как показано клиническими исследованиями, эффективной является суточная доза 300-500 мг, хотя некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4, могут реагировать на меньшие дозы.
Начальной дозой Зонеграна является 50 мг, разделенные на два приема. Через одну неделю приема суточную дозу можно увеличить до 100 мг в день. Затем дозу можно увеличивать на 100 мг каждые 7 дней, до максимальной рекомендованной дозы 500 мг в день. В последующем во время лечения можно перейти на однократный прием препарата каждый день.
Использование двухнедельных интервалов следует рассматривать для пациентов с печеночной или почечной недостаточностью, а также пациентов, не принимающих препараты, индуцирующие цитохром CYP3A4.
Отмена Зонеграна
Как показано клиническими исследованиями, отмена препарата Зонегран производится постепенно путем сокращения дозировки на 100 мг в неделю при одновременном дозированном приеме других противоэпилептических препаратов.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:
Симптомы: сонливость, тошнота, гастрит, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, почечная недостаточность, гипотензия и угнетение дыхания.
Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 час после случая передозировки Зонеграном и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфичного препарата для лечения передозировки Зонеграна нет. После предполагаемой передозировки Зонеграна может быть показано немедленное промывание желудка опорожнением или вызыванием рвоты с обычными мерами предосторожности для защиты дыхательных путей. Показано общее поддерживающее лечение, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, поэтому его воздействие может иметь стойкий характер. Хотя формальных исследований для лечения передозировки не проводилось, гемодиализ снижал концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с пониженной почечной функцией, и может рассматриваться в качестве лечения симптомов передозировки в случае клинических показаний.
Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки Зонеграна у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран R иклоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.Специфичного антидота для лечения передозировки Зонеграна не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный период полувыведения, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Опыт применения Зонеграна включает клинические исследования более чем на 1200 пациентов, 400 из которых получали препарат на протяжении не менее 1 года, а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 г, в США с 2000 г.). Зонисамид содержит сульфонамидную группу.
К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанных с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в том числе апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу. Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепиномпролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8 %. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7 %.Частота возникновения определялась как: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 < 1/10), нечасто (> 1/1000 < 1/100) и очень редко (< 1/10000).
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - Пневмония, Урогенитальные инфекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - экхимоз; очень редко -Агранулоцитоз, Апластическая анемия, Лейкоцитоз, Лейкопения, Лимфаденопатия, Панцитопения, Тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: часто - Реакции гиперчувствительности; очень редко - Синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.
Нарушения обмена веществ и питания: очень часто - анорексия, нечасто - гипокалиемия; очень редко - Метаболический ацидоз, Тубулярный почечный ацидоз.
Нарушения психики: очень часто - Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия; часто - Аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства; нечасто - Гнев, агрессивность, суицидальные мысли, суицидальные попытки; редко - галлюцинации.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - Атаксия, Головокружение, Снижение памяти, Сонливость; часто - Брадифрения, нарушение внимания, Нистагм, Парестезии, Нарушение речи, Тремор; нечасто - Судороги; редко - Амнезия, Кома, Большие эпилептические приступы, Миастенический синдром, Злокачественный нейролептический синдром, Эпилептический статус.Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - диплопия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко -Одышка, Аспирационная пневмония, Нарушение дыхания, Гиперчувствительный пневмонит.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - Боль в животе, Запор, Диарея, Диспепсия, Тошнота; нечасто - рвота; очень редко - панкреатит.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - Холецистит, Холелитиаз; очень редко - Гепатоцеллюлярные повреждения.Нарушения со стороны кожи и подкожны х тканей: часто - Сыпь, Зуд, Алопеция; очень редко -Ангидроз, Мультиформная эритема, Синдром Стивенса-Джонсона, Токсический эпидермальный некролиз.Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень редко - рабдомиолиз.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - нефролитиаз; нечасто - Уролитиаз; очень редко - Гидронефроз, Почечная недостаточность, Нарушение состава мочи.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - Повышенная утомляемость, Гриппоподобные состояния, Повышение температуры тела, Периферический отек.
Лабораторные и инструментальные данные: часто - Снижение уровня бикарбонатов; нечасто - Снижение веса; очень редко - Повышение уровня креатинфосфокиназы, Повышение уровня креатинина, Повышение уровня мочевины, Нарушение биохимических показателей функции печени. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: очень редко - тепловой удар.Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран (SUDEP).
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении скарбамазепином пролонгированного высвобождения.
Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - Урогенитальные инфекции, Пневмония.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - Лейкопения, Тромбоцитопения.
Нарушения обмена веществ и питания: часто - Снижение аппетита, нечасто - Гипокалиемия.
Нарушения психики: часто - Возбуждение, Депрессия, Бессонница, Эмоциональная лабильность, Тревожность; нечасто - Спутанность сознания, Острый психоз, Агрессивность, Суицидальные мысли, Галлюцинации.Нарушения со стороны нервной системы: часто - Атаксия, Головокружение, Снижение памяти, Сонливость, Брадифрения, Нарушение внимания, Парестезии; нечасто - Нистагм, Нарушение речи, Тремор, Судороги.
Нарушения со стороны органа зрения: часто - диплопия.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - Нарушение дыхания.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - Запор, Диарея, Диспепсия, Тошнота, Рвота; нечасто - Боль в животе.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - Острый холецистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь; нечасто - Зуд, Экхимоз.Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - Повышенная утомляемость, Повышение температуры тела, Раздражительность.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - Снижение уровня бикарбонатов; часто - Снижение веса, Повышение уровня креатинфосфокиназы, Повышение уровня аланинаминотрансферазы, Повышение уровня аспартатаминотрансферазы; нечасто - Нарушение анализа мочи.
Пациенты пожилого возраста: Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами. Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии Зонеграном у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.
Пациенты детского возраста: Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (в возрасте от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 в возрасте от 6 до 11 лет и 237 в возрасте от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 месяцев), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки по сравнению со взрослыми пациентами (особенно у лиц младше 12 лет). С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7%. В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
гиперчувствительность к компонентам препарата Зонегран или сульфонамидам.
Не рекомендуется применять Зонегран:
в детском возрасте до 18 лет;
при тяжелой печеночной недостаточности;
при острой почечной недостаточности или при клинически обозначенном устойчивом увеличении креатинина в сыворотке крови;
при беременности;
в период лактации.
С осторожностью:
Пациенты с высоким риском нефролитиаза, включая предыдущее образование камней, наследственную предрасположенность к нефролитиазу или гиперкальцинурия, или при приеме других препаратов, оказывающих влияние на почечнокаменную болезнь. Пациенты, имеющие факторы, которые могут увеличить риск или последствия метаболического ацидоза.
Пациенты, находящиеся в группе риска теплового удара, вследствии теплой погоды, юного возраста или при совместном применении с другими медицинскими препаратами, которые способствуют тепловым расстройствам, в том числе ингибиторы карбоангидразы (например, топирамат) и лекарственные препараты с антихолинергическим действием.
У пациентов с весом тела менее 40 кг - ограниченные данные по клиническим исследованиям.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВАМИ И АЛКОГОЛЕМ:
Цитохромные ферменты Р450
Исследования в лабораторных условиях с использованием микросомы печени человека показывают отсутствие или практическое отсутствие (<25%) подавления изоферментами 1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4 цитохрома Р450 при содержании зонисамида не менее чем в два раза, чем клинически релевантные концентрации несвязанной сыворотки. Поэтому, не предполагается, что Зонегран будет влиять на фармакокинетику других лекарств через механизмы, связанные с цитохромомР450, как показано для карбамазепина, фенотоина, этинилэстрадиола и дезипрамина in vivo.
Другие противоэпилептические лекарственные средства
У пациентов с эпилепсией длительный прием Зонеграна не оказывал влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, вальпроата натрия.
Ингибиторы карбоангидразы
Следует соблюдать осторожность при лечении Зонеграном пациентов принимающих ингибиторы карбоангидразы, таких как топирамат, вследствие отсутствия данных для исключения возможного фармакодинамического взаимодействия.
Пероральные контрацептивы
Прием Зонеграна в установленном режиме не оказывает влияния на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона в комбинированных оральных контрацептивах.
Субстрат P-gp
Изучение в лабораторных условиях показывает, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (MDR1) с IC50 - 267 мкМоль/л и что существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику лекарственных продуктов, которые являются P-gp субстратами. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение зонисамидом или изменять дозу зонисамида пациентам, которые также принимают препараты, являющимися P-gp субстратами (например, дигоксин, хинидин).
Потенциальное взаимодействие лекарственных средств, влияющее на Зонегран
При одновременном применении Зонеграна с другими лекарственными препаратами, которые могут привести к мочекаменной болезни возможно увеличение риска развития камней в почках, поэтому одновременного применения таких лекарственных препаратов следует избегать.
Зонисамид частично метаболизируется CYP3A4, а также N-ацетил-трансферазами и слиянием с глюкуроновой кислотой, следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида:
- Индуцирование ферментов: Концентрация Зонисамида в крови меньше у больных эпилепсией, принимающих препараты индуцирующие цитохром CYP3A4, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитон. Эти воздействия вряд ли могут иметь клиническую значимость в случаях, когда лечение Зонеграном добавляется к уже существующей терапии; тем не менее, изменения в концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении дозировки или назначении дополнительных препаратов противоэпилептического действия или других лекарственных препаратов, индицирующих CYP3A4, и, в таком случае, может потребоваться коррекция дозу Зонеграна. Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4. Если потребуется комбинированное введение лекарств, следует тщательно следить за состоянием больного, при необходимости корректируя дозу Зонеграна и других CYP3A4 субстратов.
- Ингибирование CYP3A4: На основе клинических данных, известные специфические и неспецифические ингибиторы CYP3A4, по-видимому, не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики зонисамида. Дозирование в установленном режиме кетоконазола (400 мг/день) или циметилина (1200 мг/день) не оказывало клинически значимого воздействия на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми людьми. Следовательно, при приеме одновременно с препаратами, для которых характерно ингибирование CYP3A4, изменений доз зонисамида не требуется.

Фармакологическое действие:
Зонегран является производным бензизоксазола, является противоэпилептическим средством, слабо угнетающим карбоангидразу in vitro. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.
Противосудорожная активность зонисамида была проверена на различных моделях в некоторых группах с индуцированными или врожденными припадками и зонисамид, по-видимому, действует в этих моделях как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует максимальным электросудорожным припадкам и ограничивает развитие судорог, включая распространение судорог от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид, однако, обладает избирательностью при воздействии на приступы, возникающие в коре головного мозга.
Механизм действия Зонеграна полностью не раскрыт, но, вероятно, он блокирует потенциалочувствительные натриевые и кальциевые каналы, понижая, тем самым, степень синхронизированного нейронного возбуждения, блокируя развитие приступов и предотвращая дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает активность нейронов посредством гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

Фармакокинетика:
Абсорбция
Зонегран почти полностью абсорбируется после перорального приема, причем Cmax зонисамида в плазмедостигается в течение 2-5 ч после приема. Степень начального метаболизма незначительная. Абсолютная биодоступность оценивается на уровне порядка 100%.
Биодоступность при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя пища может замедлять достижение пиковой концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови. Значения AUC и Cmax зонисамида увеличиваются почти линейно после однократной дозы в диапазоне доз 100-800 мг и после многократных доз в диапазоне 100-400 мг 1 раз в день.
Стабильное состояние достигается в течение 13 дней. Предельное связывание зонисамида с эритроцитами может влиять на достижение уровня стабильного состояния.
Распределение
Зонисамид связывается с белками плазмы на 40-50%, согласно результатам исследований in vitro, присутствие различных антиэпилептических препаратов (таких как, фенитоин, фенобарбитон, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывает влияния на связывание с белками плазмы. Кажущийся Vd у взрослых около 1,1 - 1,7 л/кг, указывающий на то, что зонисамид в значительной степени распределяется в тканях. Соотношение эритроциты/плазма крови составляет около 15 при низких концентрациях и около 3 при высоких концентрациях.
Метаболизм
Зонисамид метаболизируется главным образом посредством восстановительного расщепления бензизоксазолового кольца исходного вещества цитохромом CYP3A4 до формы 2-(сульфамоилацетил)-фенола (SMAP), а также за счет N-ацетилирования. Исходное вещество и SMAP могут быть дополнительно глюкоронизированы. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид индуцирует собственный метаболизм отсутствуют.
Выведение
Наблюдаемое выведение зонисамида в стационарном состоянии после приема внутрь около 0,70 л/ч и конечный T1/2 около 60 ч, при отсутствии индукторов цитохрома CYP3A4. T1/2 не зависит ни от дозы, ни от повторного приема. Колебания концентрации зонисамида в сыворотке или плазме крови в интервале дозировки незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводится главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15-30% принятой дозы выводится в неизмененном виде.
Пожилые люди
Нет клинически значимых различий в фармакокинетике молодых (от 21 до 40 лет) и пожилых (от 65 до 75 лет) пациентов.
Почечная недостаточность
У пациентов с почечной недостаточностью (не имеющих эпилептического статуса) почечный клиренс однократных доз зонисамида положительно коррелирует с КК. AUC зонисамида в плазме крови была повышена на 35% у пациентов с КК <20 мл/мин.
Печеночная недостаточность
Исследования по пациентам с печеночной недостаточностью не проводились. Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.
Подростки (12-18 лет)
Ограниченные данные показывают, что фармакокинетика у подростков с суточной дозировкой, установившейся на 1, 7 или 12 мг/кг, в разделенных дозах, совпадает с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов, после поправки на вес тела.

Другие характеристики
Для Зонеграна точно не определена зависимость "доза-концентрация-ответ". При сравнении одинаковых доз у пациентов с большей общей массой тела наблюдаются более низкие равновесные концентрации препарата в сыворотке крови, но этот эффект проявляется довольно умеренно. У пациентов с эпилепсией возраст (> 12 лет) и пол (после поправки на массу тела) не оказывают видимого влияния на экспозицию зонисамида на протяжении введения доз препарата для достижения равновесного состояния.

Условия хранения:
Хранить Зонегран следует при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 3 года.