Траклир

Фармакологическое действие
Траклир – вазодилатирующий препарат. Траклир содержит бозентан – вещество, неселективно блокирующее эндотелиновые рецепторы типа А и В. Препарат уменьшает системное и легочное сосудистое сопротивление и увеличивает сердечный выброс без изменения ЧСС.
Эндотелин-1 – нейрогормон, при связывании с эндотелиновыми рецепторами гладкой мускулатуры сосудов вызывающий вазоконстрикцию. Помимо вазоконстрикторного действия, эндотелин-1 также индуцирует фиброз, ремоделирование и гипертрофию миокарда, клеточную пролиферацию. Эндотелин-1 также обладает противовоспалительным эффектом. При некоторых патологиях ССС, патологиях соединительной ткани (в том числе при таких состояниях, как склеродермия, ишемия миокарда, недостаточность сердца, легочная артериальная гипертензия, атеросклероз и гипертензия) отмечается повышение уровня эндотелина-1 (в связи с чем предполагается участие эндотелина-1 в развитии и патогенезе данных заболеваний). У пациентов с сердечной недостаточностью и легочной артериальной гипертензией в условиях отсутствия антагонизма рецепторов к эндотелину повышение уровня эндотелина-1 коррелирует с прогнозом и тяжестью данных патологий.
Бозентан специфически блокирует эндотелиновые рецепторы (при этом сродство к рецепторам типа А несколько выше, чем к рецепторам типа В), не обладая аффинностью к другим типам рецепторов.

Клиническая эффективность
В ходе клинических исследований у взрослых с легочной артериальной гипертензией 3–4 функционального класса добавление бозентана в комплексную терапию (возможно применение дигоксина, диуретиков, оксигенотерапии, вазодилататоров, антикоагулянтов, однако исключается использование эпопростенола) увеличивалало толерантность к физическим нагрузкам. Конечной точкой в каждом из испытаний являлось увеличение дистанции теста 6-минутной ходьбы на 12-й неделе при одном исследовании и на 16-й неделе при втором.
Улучшения переносимости нагрузки наблюдались, начиная с 4-й недели терапии, были достаточно выражены на 8-й неделе терапии и сохранялись до 28-й недели слепого недвойного лечения в группе выборки. У пациентов с легочной артериальной гипертензией, получавших бозентан, отмечалось снижение выраженности симптомов данного заболевания.
В ходе одного из исследований установлено, что терапия бозентаном приводит к повышению сердечного индекса и значительному снижению давления в легочной артерии, среднего давления в правом предсердии и легочного сосудистого сопротивления.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией второй степени при терапии бозентаном на протяжении 6 месяцев отмечалось уменьшение частоты ухудшений, а также снижение количества летальных исходов и госпитализаций по причине основного заболевания (у пациентов, получавших бозентан, в связи с ухудшением течения легочной артериальной гипертензии отмечен 1 случай госпитализации; в группе, не получавшей бозентан, 3 случая госпитализации за аналогичный период).
У пациентов с легочной артериальной гипертензией третьей степени и синдромом Эйзенменгера, который ассоциирован с врожденным пороком сердца, при терапии бозентаном в дозе 125–250 мг/сутки за 16 недель не отмечалось ухудшения состояния, а также регистрировалось улучшение толерантности к физическим нагрузкам и значительное снижение сопротивления сосудов легочной артерии.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией третьей степени, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, получено достоверное повышение толерантности к физическим нагрузкам на фоне терапии бозентаном.
В исследованиях получены данные о выживаемости в отдаленные сроки у пациентов, получавших терапию бозентаном.
Эффективность бозентана у детей с легочной артериальной гипертензией изучалась в ходе 12-недельных клинических исследований. Отмечено снижение давления в легочной артерии и сосудистого легочного сопротивления, а также увеличение сердечного индекса.
При системной склеродермии, сопровождающейся язвами нижних конечностей, применение бозентана приводило к снижению частоты появления новых язвенных поражений. Влияние на скорость заживления язв нижних конечностей не установлено.

Фармакокинетика
В ходе клинических исследований установлено, что системное влияние препарата Траклир у пациентов с легочной артериальной гипертензией в 2 раза превышает аналогичные показатели у здоровых добровольцев.
У здоровых добровольцев фармакокинетический профиль препарата Траклир зависит от времени приема препарата и его дозы. Объем распределения и клиренс бозентана при внутривенном введении снижаются с повышением дозы и увеличиваются со временем. Системная экспозиция при пероральном приеме пропорциональна в коридоре доз до 500 мг, при больших дозах максимальные пиковые уровни и AUC непропорциональны и достигаются с меньшей скоростью. При пероральном приеме у добровольцев абсолютная биодоступность бозентана достигала 50% (вне зависимости от пищи), пиковые уровни бозентана в сыворотке регистрируются спустя 3–5 часов от приема.
Более 98% абсорбировавшегося бозентана связывается белками сыворотки, проникновения в эритроциты не отмечено. Объем распределения достигал 18 л (при внутривенном введении 250 мг).
Клиренс бозентана (после парентерального введения 25 мг) достигал 8,2 л/ч, время полувыведения – 5,4 часа. При повторных применениях уровни бозентана в сыворотке снижаются постепенно, составляя 50–65% от уровней при однократном приеме (данный эффект может быть связан с аутоиндукцией ферментов печени).
При постоянном приеме равновесные сывороточные уровни достигаются спустя 3-5 дней от начала лечения.
Экскретируется бозентан кишечником (почками выводится не более 3%), метаболизируется в печени при участии CYP2 C9 и CYP3 A4. В процессе превращения бозентана в печени образуются 3 производных, одно из которых обладает фармакологической активностью (уровни данного метаболита в сыворотке у больных пациентов выше, чем у здоровых добровольцев). Бозентан увеличивает активность изоферментов CYP2 C9 и CYP3 A4 и может изменять активность CYP2 C19 и Р-гликопротеина.
В ходе исследований in vitro бозентан угнетал активность BSEP на культуре гепатоцитов. Кроме того, in vitro бозентан ингибировал ряд изоферментов CYP, включая 1А2, 2В6, 2А6, 2С8, 2D6, 2С9, 2Е1 и 3А4 (вследствие чего, можно сделать вывод о том, что бозентан не увеличивает уровни лекарственных веществ, которые метаболизируются при участии данных изоферментов).
Бозентан исследовался у взрослых пациентов и детей старше 2 лет, на основании результатов исследований можно сделать вывод, что пол, возраст, масса и расовая принадлежность не оказывают влияния на фармакокинетический профиль препарата Траклир.
У детей старше 2 лет может несколько изменяться фармакокинетический профиль бозентана, в частности значения AUC у детей были ниже аналогичных у взрослых добровольцев. Кроме того, у детей снижалась системная экспозиция в зависимости от веса.
При нарушениях функций печени (по шкале Чайлд – Пью 5-6 баллов) не отмечалось значительных изменений фармакокинетического профиля бозентана.
При умеренных нарушениях функций печени (по шкале Чайлд – Пью 7-9 баллов) и легочной артериальной гипертензией, которая ассоциирована с портальной гипертензией, AUC препарата (после достижения равновесных уровней) увеличивался в 4,7 раз для бозентана и 12,4 раза для активного метаболита в сравнении с аналогичными показателями у пациентов с нормальной функцией печени.
У пациентов с выраженными нарушениями функциональной активности печени не изучалась фармакокинетика бозентана.
При нарушениях функции почек (показатели фильтрации 15–30 мл/мин) уровни бозентана в сыворотке снижались на 10%, а уровни производных повышались в 2 раза. У пациентов, которым показан гемодиализ, фармакокинетический профиль бозентана не изучен.

Показания к применению
Траклир применяют в терапии пациентов с легочной гипертензией второй-четвертой степени по ФК для повышения толерантности к физическим нагрузкам и снижения симптомов у детей от 3 лет и взрослых пациентов. В частности Траклир применяют при:
Первичной (наследственной или идиопатической) легочной артериальной гипертензии.
Вторичной легочной артериальной гипертензии, развившейся на фоне склеродермии (при условии отсутствия значительных интерстициальных поражений тканей легких).
Легочной артериальной гипертензии, которая ассоциирована с врожденными пороками сердца, в том числе с нарушениями гемодинамики схожими с синдромом Эйзенменгера.
Траклир также может применяться с целью снижения образования новых язвенных поражений конечностей у взрослых пациентов с системной склеродермией и прогрессирующими язвенными поражениями.

Способ применения
Таблетки Траклир принимают перорально, запивая достаточным объемом жидкости. Таблетки можно принимать вне зависимости от пищи, обычно суточную дозу делят на 2 приема (вечером и утром).
Дозирование и продолжительность терапии бозентаном определяет специалист.
Дозирование при легочной артериальной гипертензии второй-четвертой степени
С целью повышения толерантности к физическим нагрузкам и снижения выраженности симптомов взрослым пациентам обычно назначают прием бозентана в дозе 125 мг/сутки (дозу делят на 2 приема). Спустя 4 недели дозу увеличивают до 250 мг/сутки, разделенных на 2 приема.
В некоторых случаях при недостаточной эффективности дозы 250 мг/сутки суточное количество препарата увеличивают до 500 мг/сутки (разделенных на 2 приема). Решение об увеличении дозы до 500 мг/сутки может принимать только специалист, учитывая переносимость и негативное дозозависимое гепатотоксическое действие бозентана.
Завершение терапии таблетками Траклир
Существует вероятность ухудшения состояния пациентов с легочной артериальной гипертензией при резком прекращении терапии бозентаном. Для снижения риска обострения необходимо постепенно отменять препарат, путем уменьшения суточной дозы в 2 раза в течение 3–7 дней. Сочетано с отменой бозентана назначают альтернативную терапию.
Дозирование при системной склеродермии, сопровождающейся язвенными поражениями конечностей
Траклир назначают в стартовой дозе 125 мг/сутки (дозу делят на 2 приема). Спустя 4 недели дозу можно увеличить до поддерживающей – 125 мг дважды в сутки.
Пациент должен находиться под постоянным контролем врача, при продолжительном лечении необходимо учитывать вероятное дозозависимое гепатотоксическое действие бозентана.
Данных об эффективности бозентана у детей со склеродермией и язвенными поражениями конечностей нет.
Особые случаи дозирования
Пациентам с легкими нарушениями функциональной активности печени изменение дозы бозентана не требуется. У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени не следует применять препарат Траклир.
Пациентам с нарушениями функций почек, включая пациентов, которым показан гемодиализ, изменение дозы бозентана не требуется.
Дозирование препарата Траклир у детей
Детям старше 3 лет и пациентам с низким весом при легочной артериальной гипертензии дозу бозентана рассчитывают с учетом веса:
При весе 10–20 кг стартовая доза составляет 31,25 мг/сутки (за 1 прием), поддерживающая – 62,5 мг/сутки (разделенные на 2 приема).
При весе 20–40 кг стартовая доза составляет 62,5 мг/сутки (разделенные на 2 приема), поддерживающая – 125 мг/сутки (за 2 приема).
При весе больше 40 кг назначают стандартные дозы, рекомендованные для взрослых.
Для получения дозы 31,25 мг таблетку Траклир 62,5 следует разделить на 2 части.
У детей старше 3 лет применение более высоких доз бозентана не изучено.
Не изучено применение бозентана у детей со склеродермией и язвенными поражениями конечностей.

Побочные действия
В ходе исследований таблеток Траклир у пациентов чаще всего регистрировалось развитие нежелательных явлений в форме головной боли, задержки жидкости и отечности нижних конечностей, увеличения активности АСТ/АЛТ, снижения уровня гемоглобина и анемии. Следует учитывать, что гепатотоксическое влияние и риск снижения уровня гемоглобина являются дозозависимыми.
Кроме того, на фоне терапии препаратом Траклир возможно появление таких побочных действий:
Система крови: снижение уровня гемоглобина, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения.
ЦНС: обморок, головная боль.
ССС: гиперемия лица, артериальная гипотензия, ощущение сердцебиения.
ЖКТ: диспепсия, рвота, боль в эпигастрии, тошнота, диарея, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, повышение уровня АЛТ/АСТ, гепатит, желтуха, недостаточность печени, холестаз, цирроз печени.
Аллергические реакции: дерматит, сыпь, зуд, анафилактический шок, гиперемия кожи, ангионевротический отек.
В период постмаркетинговых исследований у пациентов отмечалось развитие цирроза печени неясной этиологии, подобный эффект чаще наблюдался у пациентов, получающих различные лекарственные препараты при тяжелых сопутствующих заболеваниях.
Учитывая вероятность развития нарушений функции печени на фоне приема бозентана, необходимо регулярно контролировать функцию печени в период терапии.
Профиль безопасности бозентана у детей аналогичен таковому у взрослых.
Изменение уровня АСТ/АЛТ на фоне терапии бозентаном является дозозависимым и, как правило, развивается медленно и без выраженных симптомов. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о развитии цирроза и нарушений функции печени, однако механизм данных эффектов неясен. Улучшение состояния и нормализация уровня трансаминаз может проходить самостоятельно (без изменения дозы и прерывания лечения), однако в зависимости от тяжести нарушений может требоваться прекращение терапии или уменьшение дозы бозентана.

Противопоказания
Траклир не назначают пациентам с непереносимостью бозентана или вспомогательных компонентов таблеток.
Траклир не применяют в терапии пациентов с выраженными нарушениями функциональной активности печени (более 7 баллов по Чайлд – Пью), а также с исходным увеличением уровня трансаминаз печени более чем в 3 раза от ВГН.
Траклир не следует назначать пациентам с выраженной артериальной гипотензией (показатели систолического давления ниже 85 мм рт.ст.).
Траклир противопоказан пациентам, получающим терапию циклоспорином.
Таблетки Траклир в педиатрии используют только для лечения детей старше 3 лет.
Следует соблюдать осторожность, назначая бозентан пациентам с такими состояниями:
Артериальная гипотензия.
Хроническая форма обструктивной болезни легких.
Нарушения функции печени легкой степени.
Легочная артериальная гипертензия первой степени (данных об эффективности бозентана у пациентов с таким состоянием нет).

Беременность
Бозентан обладает репродуктивной токсичностью, в том числе фетотоксическим и тератогенным действием. Не проводилось клинических исследований бозентана у беременных женщин. Противопоказано применение препарата Траклир у беременных женщин, а также у женщин детородного возраста, которые не используют надежные контрацептивные методы.
До назначения бозентана женщинам следует исключить беременность и подобрать эффективные средства контрацепции, учитывая, что Траклир снижает эффективность гормональной контрацепции (включая пероральные препараты, трансдермальные средства, парентеральные препараты и имплантаты). Гормональную контрацепцию не следует использовать как единственный метод предохранения в период приема препарата Траклир.
В период терапии рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность для выявления беременности на ранних стадиях. Следует учитывать, что беременность может негативно влиять на течение легочной артериальной гипертензии.
Данных о применении бозентана в период лактации нет.

Лекарственное взаимодействие
Не рекомендуется сочетанное применение бозентана с сильными ингибиторами CYP2 C9 и CYP3 A4, включая вориконазол, кетоконазол, флуконазол, ритонавир и итраконазол (в связи с риском увеличения уровня бозентана в сыворотке крови).
Бозентан увеличивает активность CYP2 C9 и CYP3 A4 (а также CYP2 C19 in vitro) и при сочетанном применении с препаратами, метаболизирующимися при участии данных изоферментов, может снижать их уровень в сыворотке и их эффективность.
Циклоспорин значительно (в несколько раз) увеличивает сывороточные уровни бозентана при сочетанной терапии, при этом уровни циклоспорина в сыворотке снижаются в 2 раза. Подобная комбинация противопоказана.
Такролимус и сиролимус при сочетанном применении могут увеличивать уровни бозентана в сыворотке (по аналогии с циклоспорином), однако клинические испытания таких взаимодействий не проводились. При необходимости сочетанного применения данных препаратов следует контролировать сывороточные уровни бозентана, сиролимуса/такролимуса в сыворотке.
Траклир снижает сывороточные уровни глибенкламида на 40%, что значительно сказывается на гипогликемическом эффекте последнего. При подобной комбинации также снижается сывороточный уровень бозентана (на 29%) и увеличивается риск гепатотоксического действия. Одновременное применение глибенкламида и бозентана не рекомендуется, данных о взаимодействии бозентана с другими производными сульфонилмочевины отсутствуют.
Траклир снижает эффективность гормональной контрацепции (в частности препаратов содержащих норэтистерон и этинилэстрадиол). При применении сочетано с бозентаном гормональная контрацепция не может считаться надежным методом вне зависимости от формы (отмечается снижение эффективности трансдермальной, пероральной и инъекционной гормональной контрацепции в равной степени).
При сочетанной терапии бозентаном и варфарином в большинстве случаев не требуется коррекция дозы последнего, однако у некоторых пациентов возможно изменение эффективности варфарина, в связи с чем необходимо контролировать МНО в течение всего периода терапии и при необходимости изменять дозу варфарина.
Траклир может снижать сывороточные уровни симвастатина. При сочетанной терапии рекомендуется контролировать уровень холестерина и при необходимости корректировать дозу симвастатина.
Рифампицин значительно (на 58–90%) снижает сывороточные уровни бозентана. Аналогичный эффект может отмечаться при сочетанном применении с другими индукторами CYP3 A4, включая фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и препараты зверобоя, однако клинических исследований взаимодействия бозентана с данными препаратами не проводилось.
В ходе исследований не выявлено значительного влияния эпопростенола на фармакокинетический профиль бозентана.
При сочетанном применении препарата Траклир с силденафилом отмечалось снижение AUC силденафила на 60% и увеличение AUC бозентана на 50%. Клиническое значение данного эффекта не изучено, коррекция доз данных препаратов при сочетанном приеме не требуется.
Бозентан незначительно снижает уровни дигоксина в сыворотке.
Ритонавир/лопинавир увеличивают сывороточные уровни бозентана. При необходимости подобной комбинации следует контролировать состояние пациента, переносимость бозентана и функцию печени. Бозентан может снижать эффективность комбинации лопинавир/ритонавир – в период терапии следует контролировать эффективность терапии ВИЧ. Теоретически прочие активные протеазные ингибиторы могут оказывать аналогичное влияние на фармакокинетический профиль бозентана.

Передозировка
Зарегистрирован однократный прием 2400 мг бозентана у здоровых добровольцев и прием 2000 мг/сутки на протяжении 2 месяцев у пациентов с легочной артериальной гипертензией и сопутствующими заболеваниями. Наиболее часто при передозировке регистрируется развитие головной боли.
Зарегистрирован случай приема 10000 мг бозентана у пациента подросткового возраста, вследствие передозировки у пациента отмечалось развитие рвоты, тошноты, повышенного потоотделения, снижения артериального давления и нарушение остроты зрения. В течение 24 часов состояние пациента полностью стабилизировалось, в качестве терапии применялась коррекция артериального давления.
Передозировка бозентана также может приводить к появлению выраженного уменьшения артериального давления, которое требует проведения медикаментозной терапии.
При передозировке необходим контроль состояния пациента и назначение симптоматической терапии.
При проведении гемодиализа не отмечается снижения сывороточного уровня бозентана.

Форма выпуска
Таблетки в оболочке Траклир по 14 штук в блистерных пластинах. В пачке 4 блистерные пластины.

Условия хранения
Траклир хранят вдали от доступа детей. Специфические температурные условия для хранения препарата Траклир не требуются.
Срок годности – 3 года.

Состав
1 таблетка Траклир 62,5 содержит:
Бозентана моногидрата – 62,5 мг;
Прочие компоненты: трибеганат глицерил, повидон К90, стеарат магния, крахмал прежелатинизированный, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза, диоксид титана, триацетин, оксид железа желтый и красный, этилцеллюлозная водная дисперсия.
1 таблетка Траклир 125 содержит:
Бозентана моногидрата – 125 мг;
Прочие компоненты: трибеганат глицерил, повидон К90, стеарат магния, крахмал прежелатинизированный, кукурузный крахмал, карбоксиметилкрахмал натрия, гипромеллоза, диоксид титана, триацетин, оксид железа желтый и красный, этилцеллюлозная водная дисперсия.

Фармакологическая группа
Сердечно-сосудистые лекарственные средства
Периферические вазодилататоры

Нозологическая классификация (МКБ-10)
Первичная легочная гипертензия (I27.0)
Другие уточненные формы легочно-сердечной недостаточности (I27.8)
Другие врожденные аномалии сердечной перегородки (Q21.8)

Действующее вещество: бозентан

АТХ: C02K X01

Производитель: Haupt Pharma

Дополнительная информация о производителе
Страна-производитель – Германия.