Мавенклад

Состав

В 1 таб.

кладрибин – 10 мг.

Фармакологическая группа

Иммунодепрессивный препарат, применяемый при рассеянном склерозе.

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Кладрибин – это пролекарство, которое должно фосфорилироваться внутри клетки для того, чтобы стать биологически активным.

После перорального приема кладрибин быстро абсорбируется. Прием 10 мг кладрибина приводит к средней Cmax от 22 до 29 нг/мл и соответствующему среднему значению AUC от 80 до 101 нгч/мл.

После перорального приема кладрибина натощак медианное значение Tmax составляло 0.5 ч (диапазон: 0.5 - 1.5 ч). При приеме с жирной пищей абсорбция кладрибина происходила с задержкой и Cmax уменьшалось на 29%, тогда как значение AUC не изменялось. Биодоступность пероральной дозы 10 мг кладрибина составляла приблизительно 40%.

Кладрибин имеет большой объем распределения, что указывает на экстенсивное распределение в тканях и внутриклеточном пространстве. В исследованиях было выявлено, что средний объем распределения кладрибина находится в диапазоне от 480 до 490 л. Связывание кладрибина с белками плазмы составляет 20% и не зависит от его концентраций в плазме.

Кладрибин потенциально может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты в значительной степени кумулируются и удерживаются лимфоцитами человека.

Метаболизм кладрибина изучался у пациентов с рассеянным склерозом после приема одной таблетки 10 мг и разового внутривенного введения дозы 3 мг. Как после перорального, так и внутривенного введения исходное соединение кладрибин было основным компонентом, присутствующим в плазме крови и моче. Содержание его метаболита 2-хлораденина как в плазме крови, так и моче было меньшим. В плазме крови и моче можно было найти только следы других метаболитов.

Медианные значения для выведения кладрибина составляли 22.2 л/ч для почечного клиренса и 23.4 л/ч для непочечного клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активную почечную канальцевую секрецию кладрибина. Конечный период полувыведения составляет приблизительно 1 день.

Фармакодинамика

Кладрибин – это пролекарство, представляющее собой нуклеозидный аналог дезоксиаденозина. Замещение на атом хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от расщепления аденозиндезаминазой, увеличивая время внутриклеточного пребывания пролекарства кладрибин. Последующее фосфорилирование кладрибина до его активной формы в виде трифосфата – 2-хлордезоксиаденозин трифосфата (Cd-ATP) – особенно эффективно достигается в лимфоцитах благодаря наличию в них постоянно высоких уровней дезоксицитидин киназы (DCK) и относительно низких уровней 5'-нуклеотидазы (5'-NTазы). Высокое соотношение DCK к 5'-NTазе способствует кумуляции Cd-ATP, что делает лимфоциты особо чувствительными к клеточной смерти. Вследствие более низкого соотношения DCK/5'-NTаза другие клетки, происходящие из спинного мозга, поражаются в меньшей степени, чем лимфоциты. DCK является ферментом, ограничивающим скорость преобразования пролекарства кладрибин в его активную трифосфатированную форму, что приводит к селективному исчерпанию Т- и В-клеток, делящихся и неделящихся.

Патогенез рассеянного склероза (РС) вовлекает комплексный каскад явлений, среди которых ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Механизм терапевтического эффекта кладрибина при РС еще полностью не изучен, хотя считается, что его основное влияние на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад иммунных явлений, имеющих решающее значение для РС.

Разные уровни экспрессии DCK и 5'-NTазы в подтипах иммунных клеток могут объяснять различие в чувствительности иммунных клеток к кладрибину. Благодаря этим уровням экспрессии клетки врожденной иммунной системы подвергаются меньшему воздействию, чем клетки приобретенной иммунной системы.

Было показано, что кладрибин проявляет длительный эффект, преимущественно направленный на лимфоциты и аутоиммунные процессы, вовлеченные в патофизиологию РС.

Лечение пероральным препаратом кладрибина приводит к быстрому уменьшению в кровотоке CD4+ и CD8+ Т-клеток. Для CD8+ T-клеток происходит менее выраженное уменьшение и более быстрое восстановление, чем для CD4+ T-клеток, что приводит к временному уменьшению соотношения CD4 к CD8. Кладрибин уменьшает количество CD19+ B-клеток и клеток натуральных киллеров CD16+/CD56+, которые также быстрее восстанавливаются, чем количество CD4+ T-клеток.

Показания

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РС) с высокой активностью заболевания, установленной на основании клинических или визуализирующих обследований.

Противопоказания

К противопоказаниям к назначению препарата относятся следующие сопутствующие заболевания (и только они):

- Чувствительность к действующим веществам медикамента.

ВИЧ.

- Обострение туберкулеза и гепатита.

- Сопутствующие лечение иммуносупресивными или миелосупресивными препаратами.

- Средняя и тяжелая почечная недостаточность

- Беременность и кормление грудью.

- Детский возраст.

Способ применения и дозировка

Рассеянный склероз: внутрь по 10-20 мг/сут. Схема и длительность лечения устанавливаются индивидуально. Перед началом лечения и далее, через определенные интервалы, выполняют общий клинический анализ крови для подтверждения возможности начала или продолжения лечения. При необходимости курс может быть отложен до улучшения общего состояния пациента (например, при остром инфекционном заболевании), а также для восстановления показателей крови. Начинать лечение рекомендуется только при отсутствии отклонений показателей общего клинического анализа крови.

Волосатоклеточный лейкоз: в/в капельно вводят в дозе 0.09-0.1 мг/кг/сут в течение 7 дней. Дозу и продолжительность лечения устанавливают в зависимости от особенностей течения заболевания и тяжести состояния.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: клинически значимая лимфопения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, апластическая и гемолитическая анемии; очень редко - миелодиспластический синдром.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, гастралгия, повышение билирубина и/или трансаминаз.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, бессонница, периферическая сенсорная невропатия.

Со стороны органов чувств: часто - звон в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, отеки.

Со стороны дыхательной системы: кашель, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания.

Со стороны половой системы: часто - нарушения менструального цикла (мено- и метроррагии).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь (пустулы, папулы, макулы, зудящая или эритематозная сыпь); в единичных случаях - кожная реакция с вовлечением слизистых оболочек и развитием многоформной эритемы.

Местные реакции: в месте инфузии - эритема, боль, отечность, тромбоз, флебит.

Прочие: гипертермия, слабость, астения, повышенная утомляемость, боль различной локализации, пурпура, петехии, носовые кровотечения, снижение иммунитета; предрасположенность к оппортунистическим инфекциям, инфекциям вызванными Herpes simplex, Herpes zoster, цитомегаловирусом.

Передозировка

Симптомы: имеется ограниченный опыт случаев передозировки препарата Мавенклад. Известно, что лимфопения вследствие приема препарата Мавенклад является дозозависимой.

Лечение: антидот при передозировке неизвестен. Рекомендуется назначение симптоматической терапии и тщательное наблюдение. Возможно, потребуется рассмотреть вопрос о прекращении терапии. Из-за быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что гемодиализ при передозировке кладрибина будет эффективен.

Беременность и кормление грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 3 месяцев после приема последней дозы. Такая предосторожность обусловлена возможным негативным влиянием кладрибина на сперматогенез. Если у партнерши пациента, принимающего кладрибин, наступает беременность, необходимо сообщить врачу о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Не установлено, выделяется ли кладрибин с грудным молоком, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов, рекомендуется либо прекращение грудного вскармливания во время лечения, либо прекращения лечения кладрибином, в зависимости от важности продолжения терапии.

Данные экспериментальных исследований подтверждают наличие у кладрибина эмбриотоксического и тератогенного действия. Влияния на репродуктивную функцию потомства и его общее состояние не отмечено.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Совместное или последующее применение иммуномодулирующих препаратов следует проводить под тщательным клиническим контролем с оценкой гематологических показателей. Проведение краткосрочной терапии ГКС допускается при совместном назначении кладрибина с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, интерфероны, карбамазепин, НПВС), под тщательным мониторингом гематологических показателей.

Применение кладрибина у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов получающих иммунодепрессанты (например, циклоспорин, метотрексат, митоксантрон, натализумаб) или длительное лечение ГКС, противопоказано из-за повышения риска побочных реакций.

Степень абсорбции кладрибина и его биодоступность зависят от транспортного механизма, связанного с белками семейства ABCG2, которые также влияют на биодоступность других препаратов, таких как иринотекан, топотекан, розувастатин и сульфасалазин. Ингибиторы белков ABCG2 в ЖКТ могут увеличивать биодоступность и системное действие кладрибина.

Известными ингибиторами ABCG2, in vivo меняющими фармакокинетические параметры субстратов более чем на 20%, являются циклоспорин и ингибиторы обратной транскриптазы: ритонавир, лопинавир и атазанавир. При совместном применении подобных препаратов с кладрибином требуется осторожность. Биодоступность кладрибина при пероральном приеме составляет около 40%, это позволяет предполагать, что при полном блокировании функции кишечных белков ABCG2 биодоступность может увеличиться не более чем в 2.5 раза.

Кладрибин чувствителен к кислотной среде, поэтому любые препараты, влияющие на кислотность желудочного сока, могут нарушать стабильность препарата и изменять его биодоступность. Однако установлено, что биодоступность кладрибина не изменяется при совместном назначении с пантопразолом или омепразолом.

Условия хранения

Хранить в сухом месте, в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок годности

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска из аптеки

По рецепту.