Состав
Одна капсула 120 мг содержит:
Действующее вещество: Диметилфумарат – 120 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH-112) – 29,600 мг, кроскармеллоза натрия – 7,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая – 10,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный – 2,800 мг, тальк – 2,800 мг, магния стеарат – 2,800 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] – 5,875 мг, метакриловой кислоты сополимер – 27,100 мг, триэтилцитрат – 3,303 мг, полисорбат 80 – 0,645 мг, натрия лаурилсульфат – 0,197 мг, симетикона эмульсия 30% – 0,080 мг.
Оболочка капсулы
Корпус капсулы: желатин – q.s до 100%, вода очищенная – 14-15%, метилпарагидроксибензоат – 0,8%, пропилпарагидроксибензоат – 0,2%, краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) – 0,027%.
Крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) – 0,027%, титана диоксид (Е171) – 1,755%.
Одна капсула 240 мг содержит:
Действующее вещество: Диметилфумарат – 240 мг;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН-112) – 59,200 мг, кроскармеллоза натрия – 14,000 мг, целлюлоза силиконизированная микрокристаллическая – 20,000 мг, кремния диоксид коллоидный безводный – 5,600 мг, тальк – 5,600 мг, магния стеарат – 5,600 мг, метакриловой кислоты и метилметакрилата сополимер [1:1] – 11,749 мг, метакриловой кислоты сополимер – 54,200 мг, триэтилцитрат – 6,606 мг, полисорбат 80 – 1,290 мг, натрия лаурилсульфат – 0,395 мг, симетикона эмульсия 30% – 0,160 мг.
Оболочка капсулы
Корпус капсулы: желатин – q.s до 100%, вода очищенная – 14-15%, метилпарагидроксибензоат – 0,8%, пропилпарагидроксибензоат – 0,2%, краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) – 0,027%.
Крышечка капсулы: краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,180%, краситель бриллиантовый голубой (Е133) – 0,027%, титана диоксид (Е171) – 1,755%.
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний нервной системы прочие
Фармакологические свойства
Иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты. Оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие.
Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе изучен не до конца. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодинамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон оксидоредуктаза типа I; [NQO1]).
Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (ТН1, ТН17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (ТН2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.
Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QTc.
В ходе клинических исследований в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.
Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.
max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Кажущийся Vd монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека составляет 27-40%.
У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО2 с дыханием является основным путем выведения.
Выдыхание СО2 является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата соответственно.
Т1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.
Показания
Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.
Детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).
Способ применения и дозировка
Внутрь. Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в день. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в день.
Побочные эффекты
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, лимфопения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диспепсия, боль в верхних отделах живота, повышение активности ACT, АЛТ, гастрит, гастроэнтерит, диарея, желудочно-кишечное расстройство.
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд, сыпь, эритема.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, кетонурия.
Прочие: гиперчувствительность, "приливы" крови, ощущение жара, ощущение жжения.
Передозировка
Зарегистрированы случаи передозировки Диметилфумарата. Симптомы, описанные в этих случаях, соответствовали известному профилю нежелательных явлений Диметилфумарата. В настоящее время не известно никаких терапевтических вмешательств, позволяющих ускорить элиминацию Диметилфумарата, кроме того, для данного соединения неизвестно никакого антидота. В случае передозировки рекомендуется проводить симптоматическую поддерживающую терапию по клиническим показаниям.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Противоопухолевые препараты или иммунодепрессанты - при одновременном применении следует проявлять осторожность.
ГКС для в/в применения - кратковременное применение не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.
Живые вакцины - возможно повышение риска инфекционных заболеваний. Не следует применять у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.
Другие производные фумаровой кислоты (для местного и системного применения) - следует избегать одновременного применения.
В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.
Интерферон бета-1а (для в/м введения) и глатирамера ацетат - не оказывают влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.
Ацетилсалициловая кислота - длительное применение не рекомендуется, следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.
Лекарственные средства, обладающие нефротоксическим действием (такие как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) - возможно увеличение риска нежелательных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например, протеинурия).
Этанол - употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты нежелательных реакций со стороны ЖКТ.
Пероральные контрацептивы - взаимодействие маловероятно, однако следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств.
Особые указания
С осторожностью: исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0.5×109/л); тяжелые нарушения функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м2), т.к. отсутствуют клинические данные; тяжелые нарушения функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствуют клинические данные; заболевания ЖКТ в стадии обострения; одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.
До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.
Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.
В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В экспериментальных исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Диметилфумарат можно применять при беременности только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Неизвестно, выделяется ли диметилфумарат или его метаболиты с грудным молоком, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии диметилфумаратом следует принимать после тщательной оценки соотношения предполагаемой пользы для матери и потенциального риска для ребенка.
Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.
Дети
Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке (в пачке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптеки
По рецепту.