Показания
Метастатический рак молочной железы
В комбинации с трастузумабом и доцетакселом при метастатическом или местно-рецидивирующем, неоперабельном раке молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 при отсутствии ранее проводимой HER2 специфичной терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
Неметастатический рак молочной железы
В комбинации с трастузумабом и химиотерапией:
в качестве неоадъювантной терапии при местно-распространенном, отечно-инфильтративном или раннем (первично-операбельном) раке молочной железы (диаметр опухоли более 2 см или с поражением лимфоузлов) с гиперэкспрессией HER2 в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы;
в качестве адъювантной терапии раннего (первично-операбельного) рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 с высоким риском рецидива.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Пертузумаб представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно взаимодействуют с отвечающим за димеризацию внеклеточным субдоменом II HER2 (рецептора эпидермального фактора роста человека 2 типа). Связывание пертузумаба с субдоменом II блокирует процесс лиганд-зависимой гетеродимеризации HER2 с другими белками семейства HER, включая EGFR (рецептор эпидермального фактора роста человека), HER3 (рецептор эпидермального фактора роста человека 3 типа) и HER4 (рецептор эпидермального фактора роста человека 4 типа). Таким образом, пертузумаб ингибирует лиганд-инициированную передачу внутриклеточных сигналов по двум основным сигнальным путям: путь митоген-активированной протеинкиназы (МАР) и путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение данных сигнальных путей способно привести к остановке роста клеток и апоптозу, соответственно. Кроме того, пертузумаб способствует активации антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).
Молекулярная масса пертузумаба составляет около 148 кДа, и ожидается, что, как и другие моноклональные антитела, пертузумаб практически не проходит через ГЭБ.
Пертузумаб в виде моноагента ингибирует пролиферацию клеток опухоли человека. Показано усиление противоопухолевой активности пертузумаба на моделях ксенотрансплантатов с гиперэкспрессией HER2 при его применении в комбинации с трастузумабом.
Иммуногенность
У 6.7% больных метастатическим раком молочной железы, получавших терапию трастузумабом в комбинации с доцетакселом, и у 3.3% больных, получавших трастузумаб в комбинации с доцетакселом и пертузумабом, были обнаружены антитела к препарату Перьета®.
На фоне терапии раннего рака молочной железы у 4.1% пациентов, получавших химиотерапию доксорубицином и циклофосфамидом с сокращенными интервалами, а затем препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом и паклитакселом, или получавших терапию препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом в течение 4 циклов перед операцией, которым предшествовали 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, были обнаружены антитела к препарату Перьета®. Однозначная связь образования антител к пертузумабу с развитием анафилактической реакции/реакции гиперчувствительности не была установлена ни у одного из пациентов.
Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Исходя из этих соображений, сравнение частоты обнаружения антител к пертузумабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
Лекарственное взаимодействие
Признаков фармакокинетического взаимодействия между пертузумабом и трастузумабом, доцетакселом, паклитакселом, гемцитабином, капецитабином, карбоплатином и эрлотинибом не выявлено.
Совместимость
Препарат Перьета® не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета®.
Препарат Перьета® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Перьета® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).
Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачной или опалесцирующей, бесцветной или слегка коричневатого цвета жидкости.
1 мл 1 фл.
пертузумаб 30 мг 420 мг
L-гистидин - 43.5 мг, уксусная кислота ледяная - 9.2 мг, сахароза - 575.1 мг, полисорбат 20 - 2.8 мг, вода д/и - до 14 мл.
14 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные×.
× С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом АО "ОРТАТ" (в случае упаковки на АО "ОРТАТ").
Режим дозирования
До начала лечения препаратом Перьета® необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH). Следует использовать точные и валидированные методы тестирования. Подробные указания по проведению HER2-тестирования и интерпретации его результатов приведены в инструкциях по применению валидированных тест-систем, предназначенных для определения HER2 статуса.
Препарат Перьета® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Препарат Перьета® вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
Длительность инфузии при введении первой дозы составляет 60 мин. Если первая инфузия переносится хорошо, последующие можно проводить на протяжении 30-60 мин.
Метастатический рак молочной железы (РМЖ) и неметастатический РМЖ
Нагрузочная доза препарата Перьета® составляет 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Далее через 3 недели и каждые 3 недели вводится поддерживающая доза 420 мг в виде 30-60-минутной инфузии.
После завершения каждой инфузии препарата Перьета® рекомендуется наблюдение за пациентом в течение 30-60 мин. Период наблюдения должен быть завершен до момента последующего введения трастузумаба или химиотерапии.
Препарат Перьета® и трастузумаб должны применяться только последовательно. Препарат Перьета® и трастузумаб можно вводить в любой последовательности.
При применении в комбинации с препаратом Перьета® рекомендуется следующий режим дозирования:
нагрузочная доза - 8 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии;
поддерживающая доза - через 3 недели и каждые последующие 3 недели 6 мг/кг массы тела в виде в/в капельной инфузии в течение 30-90 мин.
ИЛИ
п/к - фиксированная доза 600 мг каждые 3 недели независимо от массы тела пациента; нагрузочная доза не требуется.
Препараты группы таксанов
У пациентов, получающих таксаны, препарат Перьета® и трастузумаб следует вводить до введения таксана.
При применении в комбинации с препаратом Перьета® рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 в виде в/в инфузии, после чего препарат следует вводить каждые 3 недели. При хорошей переносимости в первом цикле доза доцетаксела в последующих циклах может быть увеличена до 100 мг/м2, если пациент одновременно не получает карбоплатин.
Антрациклины
У пациентов, получающих лечение по схеме на основе антрациклинов, препарат Перьета® и трастузумаб следует вводить после завершения введения антрациклина.
Метастатический РМЖ
При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности лечение препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом следует прекратить.
В рамках комбинированной терапии изучено применение доцетаксела в течение, как минимум, первых 6 циклов при отсутствии признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Решение о продолжении применения доцетаксела свыше 6 циклов принималось лечащим врачом.
Лечение препаратом Перьета® и трастузумабом можно продолжать и в случае отмены доцетаксела.
Неметастатический РМЖ
В качестве неоадъювантной терапии (до проведения хирургической операции) препарат Перьета® рекомендуется вводить в течение 3-6 циклов в комбинации с трастузумабом и химиотерапией в соответствии с выбранной схемой лечения (см. ниже).
Применение препарата Перьета®, трастузумаба и химиотерапии в качестве неоадъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:
4 цикла терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом, затем 3 цикла постоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC);
3 или 4 цикла предоперационной терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом, затем 3 или 4 цикла терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и доцетакселом;
6 циклов терапии препаратом Перьета®, трастузумабом и доцетакселом в комбинации с карбоплатином (увеличение дозы доцетаксела выше 75 мг/м2 не рекомендовано);
4 цикла предоперационной терапии доксорубицином и циклофосфамидом каждые 2 недели (химиотерапия с сокращенными интервалами), затем 4 предоперационных цикла терапии препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом и паклитакселом.
Паклитаксел
При применении в комбинации с препаратом Перьета® рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м2 в виде в/в инфузии 1 раз в неделю.
Пациентам, начавшим применение препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом в качестве неоадъювантной терапии, следует продолжать лечение препаратом Перьета® в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии для завершения лечения продолжительностью 1 год (максимум 18 циклов).
В качестве адъювантной терапии (после проведения хирургической операции) препарат Перьета® следует вводить в комбинации с трастузумабом до момента, когда общая продолжительность терапии составит 1 год (максимум 18 циклов), или до прогрессирования заболевания, или до развития неприемлемой токсичности, в зависимости от того, что произойдет раньше.
Препарат Перьета® в комбинации с трастузумабом применяют в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы, включающей стандартную химиотерапию на основе таксана в сочетании с антрациклин-содержащей терапией или без нее. Введение препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом следует начинать в день 1 первого цикла таксан-содержащей химиотерапии и продолжать, в т.ч. в случае отмены химиотерапии.
Применение препарата Перьета® в комбинации с трастузумабом в качестве адъювантной терапии раннего рака молочной железы изучено в составе следующих схем лечения:
3 или 4 цикла терапии фторурацилом, эпирубицином и циклофосфамидом (FEC) или фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (FAC), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
4 цикла терапии доксорубицином и циклофосфамидом (АС) или эпирубицином и циклофосфамидом (ЕС), затем 3 или 4 цикла терапии доцетакселом или 12 циклов терапии паклитакселом 1 раз в неделю;
6 циклов терапии доцетакселом в комбинации с карбоплатином.
Пропуск в плановом введении
Рекомендации в случае пропуска в плановом введении представлены в таблице 1.
Таблица 1. Рекомендации в случае пропуска в плановом введении
Время между двумя последовательными введениями Перьета® Трастузумаб в/в п/к <6 недель Следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 420 мг, не ожидая следующего планового введения. Следует как можно быстрее ввести препарат в/в в дозе 6 мг/кг, не ожидая следующего планового введения. Следует как можно быстрее ввести препарат п/к в фиксированной дозе 600 мг, не дожидаясь следующего планового введения. ≥6 недель Следует ввести препарат в нагрузочной дозе 840 мг в виде 60-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 420 мг каждые 3 недели в виде 30-60-минутной в/в капельной инфузии. Следует ввести препарат в нагрузочной дозе 8 мг/кг мг в виде ~90-минутной в/в капельной инфузии. Затем продолжить введение препарата в поддерживающей дозе 6 мг/кг каждые 3 недели в виде 30-90-минутной в/в капельной инфузии.
Коррекция дозы
Не рекомендуется снижение дозы препарата Перьета® и трастузумаба (см. соответствующую инструкцию по медицинскому применению).
Препарат Перьета® следует отменить в случае отмены лечения трастузумабом.
В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, терапия может быть продолжена при условии тщательного контроля осложнений, обусловленных нейтропенией.
Указания по модификации дозы препаратов для химиотерапии приводятся в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.
Нарушение функции левого желудочка
Рекомендации по режиму дозированию при дисфункции левого желудочка представлены в таблице 2.
Таблица 2. Рекомендации по дозированию при дисфункции левого желудочка
ФВЛЖ до начала терапии Мониторинг ФВЛЖ каждые: Приостановить введение препарата Перьета® и трастузумаба как минимум на 3 недели в случае снижения ФВЛЖ до уровня: Возобновить введение препарата Перьета® и трастузумаба после 3 недель в случае восстановления ФВЛЖ до уровня: Метастатический РМЖ ≥50% ~12 недель в каждом из случаев ниже в каждом из случаев ниже <40% 40%-45%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на ≥10% по отношению к значениям до начала терапии >45% 40%-45%,при условии, что ФВЛЖ снизилась на <10% по отношению к значениям до начала терапии Неметастатический РМЖ ≥55%* ~12 недель (однократно во время неоадъювантной терапии) <50%, при условии, что ФВЛЖ снизилась на ≥10% по отношению к значениям до начала терапии в каждом из случаев ниже ≥50% При условии, что ФВЛЖ снизилась на 10% по отношению к значениям до начала терапии
* Необходимым условием начала терапии препаратом Перьета® и трастузумабом после предшествующей химиотерапии антрациклинами является значение ФВЛЖ ≥50%.
Инфузионные реакции
Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата при развитии инфузионной реакции.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксии
Следует немедленно прервать введение препарата и полностью отменить терапию в случае развития серьезной реакции гиперчувствительности (например, анафилаксии).
Особые указания по дозированию
Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.
Коррекции дозы препарата Перьета® у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-90 мл/мин) и средней (КК 30-60 мл/мин) степени тяжести не требуется. Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Эффективность и безопасность препарата Перьета® у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
Эффективность и безопасность препарата Перьета® у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Приготовление раствора для инфузий
Во избежание случайной ошибки необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый препарат - Перьета®.
Препарат Перьета® не совместим с 5% раствором декстрозы. Разведение в таком растворе приводит к химической и физической нестабильности препарата Перьета®. Препарат Перьета® следует разводить только в 0.9% растворе натрия хлорида.
Препарат Перьета® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами.
Раствор препарата Перьета® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ), полиэтилена и полиолефина (не содержащие ПВХ).
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Препарат Перьета® не содержит антимикробных консервантов. В связи с этим необходимо принять меры предосторожности для сохранения стерильности приготовленного раствора для инфузий. Флакон препарата Перьета® предназначен для однократного использования.
Из флакона (флаконов) следует отобрать 14 мл жидкого концентрата и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Из инфузионного пакета извлекать физиологический раствор не следует.
Номинальная концентрация готового раствора составляет 3.0 мг/мл для нагрузочной и 1.6 мг/мл для поддерживающей дозы.
Затем инфузионный пакет необходимо осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая пенообразования. Перед введением препарат следует проверить (визуально) на предмет отсутствия механических примесей и изменения окраски. Раствор для инфузий вводят сразу после его приготовления.
В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролированных и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
Передозировка
Максимальная переносимая доза препарата Перьета® не установлена. Однократные дозы, превышающие 25 мг/кг (1727 мг), не изучались.
Лечение: в случае передозировки необходимо внимательно наблюдать за пациентами с целью обнаружения признаков или симптомов нежелательных реакций и назначения соответствующего симптоматического лечения.
Противопоказания к применению
повышенная чувствительность к пертузумабу и к другим компонентам препарата;
значения фракции выброса левого желудочка сердца (ФВЛЖ) до лечения <50%;
застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
неконтролируемая артериальная гипертензия;
недавно перенесенный инфаркт миокарда;
серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии на момент назначения препарата Перьета®, за исключением фибрилляции предсердий и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии;
предшествующее лечение антрациклинами с кумулятивной дозой доксорубицина или эквивалентного препарата >360 мг/м2;
нарушения функции печени (эффективность и безопасность применения не изучались);
беременность;
период грудного вскармливания;
детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).
С осторожностью: снижение ФВЛЖ до уровня <50% на фоне предшествующей адъювантной терапии трастузумабом; предшествующее лечение антрациклинами или предшествующая лучевая терапия на область грудной клетки; состояния, которые способны нарушать функцию левого желудочка; нарушение функции почек.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
Ограничения для детей
Противопоказан
Применение у пожилых пациентов
Коррекция дозы у пациентов пожилого и старческого возраста (≥65 лет) не требуется.
Ограничения для пожилых пациентов
Возможно применение
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при нарушениях функции печени.
Ограничения при нарушениях функции печени
Противопоказан
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, и женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат, на фоне применения препарата Перьета® и в течение 6 месяцев после введения последней дозы, должны использовать эффективные методы контрацепции.
В доклинических исследованиях препарата Перьета® у яванских макак в период органогенеза были выявлены задержка развития почек, маловодие и гибель плода. Таким образом, применение препарата Перьета® беременными женщинами может оказывать отрицательное воздействие на плод согласно данным доклинических исследований препарата и в силу его механизма действия.
Влияние препарата Перьета® на фертильность не изучалось. Результаты экспериментов на животных не выявили признаков нарушения фертильности.
Ограничения при беременности
Противопоказан
Ограничения при кормлении грудью
Противопоказан
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью следует применять препарат при нарушениях функции почек.
Ограничения при нарушениях функции почек
Применяется с осторожностью